SNP与CNV对共42页资料.ppt

31 ? 事实上，由于不同的样本、不同的算法、使用 不同的参考样本组，而且 CNVs 判别标准也不 尽相同，造成不同研究之间重合的 CNVs 仅介 于 25% ～ 45% 之间。既使同样的研究样本，用 不同算法得到的 CNVs 重合率也只有 72% 。这 提示不同类型算法 / 软件之间可能具有一定互 补性。 1 SNP 和 CNV 与人类表型的 关系 张媛媛 2009.11.20 2 什么是 SNP ？ ? SNP （单核苷酸多态性）：在不同个体的同一 条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数 核苷酸序列一致，而只有一个碱基不同的现象。 ? SNP 是人类基因组 DNA 序列中最常见的变异形 式。并非所有的 SNP 都有临床意义，对疾病和 药物治疗有重大影响的 SNP ，估计只占数以百 万计 SNP 的很小一部分。从数以百万存在于整 个基因组的 SNP ，到导致蛋白质氨基酸编码改 变或基因表达调控改变的 SNP ，最后到导致蛋 白质体外活力改变的 SNP ， SNP 的数目都在迅 速递减。 3 关联分析 ? 联合 SNPs 和人类疾病表型的研究，可以提供 对诊断、预测、新的治疗方案等的新的和更精 确的遗传标记，从而对直接的临床应用有很大 的潜能。 ? 联合基因、基因变异和人类疾病表型的关联分 析在识别那些涉及单个基因的、高渗透性、常 染色体显性孟德尔遗传疾病的基因位点比较成 功。但是，对于更经常出现的复杂疾病成功率 比较低，例如多因素疾病：心脏病、糖尿病、 高血压和癌症等。 4 ? 整个基因组的关联分析是基于 连锁不平衡（ LD ） 的（描述了在两个 SNPs 的等位基因间的非随 机关系），被作为确定与有一个遗传元素的人 类慢性疾病相关的位点的一般的方法。 ? 关联分析的主要限制因素是：在这些复杂表型 中，涉及多个基因，每个基因有相对弱的作用， 并且与其他基因和环境因子有较强的相互作用。 ? 这个方法的不足是，存在一些不确定性因素。 主要的是，不同种群间的人类基因组的 LD 的细 节信息的缺乏。 ? 当一个疾病的基因变异以一个低频发生的话， 研究的种群大小就会使得结果不同。 5 候选路径方法 —— 间接候选关联 ? 基于 LD 的的整个基因组关联研究是一种统计方 法，这种方法没有对基因识别的先验假设。 ? 候选基因关联研究涉及五个方面： 1 、适合不同类型信息的路径中候选基因的选择 2 、确定这些基因在控制种群中的单倍型结构 3 、在每个基因中代表全部一般的单倍型的标签 SNPs 集的选择 4 、表型和单倍型状态的关联测试 5 、通过功能检验确定真实的原因变异的真实的 位置 6 ? 尽管用标签 SNPs 的间接候选关联方法说明复 杂疾病的遗传病因现在很可行，但是仍然存在 一个主要的问题 ? 它涉及到一个假设：位点有很小的等位异质性， 复杂疾病的易感性是由于少数目的祖先 SNPs 在种群中高频发生（ 1% ）。但是，对于在很 多位点的大量的稀有变异，这种策略是无效的， 因为，没有一个单体型与复杂性状有很强的关 联，大多数的变异的贡献比较小。 7 ? 原因变异的精确定位将是一个重要的障碍，而 且，对于不同民族、不同地理位置以及所研究 群体的其他特征都可能影响不同 SNP 单体型的 频率，并且标签 SNPs 也可能不同。 ? 这就暗示单独使用 SNP 数据库研究表型和基因 型关联的局限性。 8 候选路径方法 —— 直接候选关联 ? 直接关联研究被候选 SNP 分析所限制，在假定 的功能变异和疾病风险间的关联被测试。 ? 功能 SNPs 可以分为编码 SNPs （ cSNPs ），它 可以改变氨基酸，和调控 SNPs ，控制表达或 基因的剪接。 ? 1700 多个人类疾病基因的识别说明大部分疾病 是由于在编码蛋白质的改变，少于 1% 的变异 在调控区发现 9 ? 仅仅通过核苷酸序列评估 SNP 功能比较困难， 尤其在 SNPs 没有改变一个氨基酸或没有破坏 一个影响蛋白质功能或结构的模体的特征时。 ? 另外，仅有一个小的 SNPs 的子集将对表型有 小的影响，所以对候选疾病易感性关联研究的 一个重要的挑战是定义与疾病功能牵连的变异。 10 用于发现 SNP 的预检方法 11 SSCP ? 单链构象多态性（ SSCP ）分析，是一种基于 DNA 构 象差别来检测点突变的方法。相同长度的单链 DNA ， 如果碱基序列不同，形成的构象就不同，这样就形成 了单链构象多态性。 ? 单链 DNA 片段呈复杂的空间折叠构象，这种立体结构 主要是由其内部碱基配对等分子内相互