化学药品中杂质控制及测方法.ppt

1 化学药品中杂质控制及 测定方法 2010 年 3 月 李莉 2 内容提要 ? 一、杂质控制的方法 ? 二、杂质对照品的使用 ? 三、药品质量标准中杂质的命名 ? 四、复方制剂杂质控制 3 一、杂质控制的方法 ? 1 、杂质的检测方法 ? 2 、杂质限度的确定 4 1 、杂质的检测方法 ? 一般的物理或化学方法、光谱法、生物检定法、 色谱法。 ? 检测方法需要做到专属、灵敏、准确、简捷。 ? 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在 进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间 的相互验证。 ? 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两 种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。 5 HPLC 法 ? 具有专属、灵敏、准确、简捷优点 ? ①峰面积归一法 —— 简便、快捷、重现（可产生较大误差）： 全部出峰、完全分离、响应一致；各杂质响应因子不一定相同； 杂质量与主成分量不一定在同一线性范围内；仪器对微量杂质 和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素；在质量标准 中采用有一定的局限性 ? ② 不加校正因子的主成分自身对照法 —— 可用于未知杂质（有 一定误差） ? ③ 加校正因子的主成分自身对照法 —— 定量准确（已知杂质， 定位） ? ④ 杂质对照法 —— 定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照 品） 6 2 、杂质限度的确定 ? 完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内， 这个允许的范围就是杂质限度。 ? 通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：尽可能 的低，行得通的低。 ? 考虑的基本因素：杂质的特性（毒性、生物活性）；安全性实验和 临床研究用样品的杂质情况及其表现；药品本身的稳定性；适当考 虑大生产的可行性及批间的正常波动（ GMP 控制）；检测方法的重 现性。 ? 来源于原料药的杂质，如果不是其降解产物，且限度已在原料药标 准中控制，则制剂中可不作控制，重点控制降解产物。 ? 具体国家标准参见杂质研究的技术指导原则中的规定。（报告限度、 鉴定限度和质控限度） 7 2 、杂质限度的确定 仿制药 ? 仿制 已有国家标准 （仿国外的也一样） 的药品：在进行仿 制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行 详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类 与含量，与在研产品进行全面的质量对比。 ? 如果杂质谱一致根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当 提高标准； ? 如果杂质谱不一致，新杂质的含量高于表中规定的合理限度，或 在研产品的杂质含量高于已上市的同品种产品的杂质实测值 ? ①应考虑优化产品的处方与制备工艺，将杂质的含量降到规定的限度 以内， ? ②不能达到要求，则应做必要的安全性研究。 8 杂质研究具有阶段性 ? 杂质研究是药物研究的重要环节，贯穿于整个药物研究的 始终。 ? 在申报临床研究前，应对已有批次产品的杂质进行比较全面的检 测，根据安全性研究用样品的杂质含量情况，来证明临床研究用 药品是安全的。 ? 随着研究的深入，可对杂质分析方法做相应的改进。 ? 创新药物杂质限度的最终确定需要根据临床研究结果综合权衡， 申报临床研究时，只能对杂质限度做一初步规定 ? 如因生产规模放大产生了新的杂质，或已有杂质含量超出原有限 度时，应根据 ICH 中对原料药和制剂的杂质限度规定来判断该杂 质含量是否合理，如不合理，应考虑进一步的研究工作。 9 杂质控制的方法 ? 重点： ? ①关注杂质检测方法的选择与验证。 ? ②注意研究过程中所有批次样品（包括各种生 产规模）中的杂质进行完整的记录，为制订杂 质限度提供重要的依据。 ? ③确定杂质限度时，要综合考虑杂质的安全性、 生产的可行性、合理性与产品的稳定性。确定 仿制药品杂质限度时，要注意与已上市产品的 质量对比研究，以充分保证安全性。 10 二、杂质对照品的使用 ? 贯穿研发整个过程，涵盖注册标准、统一标准和药典标准。 ? 质量标准中是否采用已知杂质对照品应慎重选择，并不是 在标准中引入已知杂质对照品就意味着标准质量的提高。 在国家药品标准中引入杂质对照品应满足下述条件之一。 ? 1 、色谱系统适用性试验需要，即分离度需要。可弥补只规定理论 板数的不足，既可以是已知的“有关物质”，也可以是与主成分 或“已知杂质”结构相近的指示性物质。 ? 2 、该杂质与主成分的相对响应因子差异较大（超出 0.5 ～ 2.0 ）时， 加校正因子自身对照法怕不够准确反映