从高血糖的发生机制和危害看糖尿病治疗的进展.ppt

 从高血糖的发生机制和危害 看糖尿病治疗的进展  2型糖尿病病理生理机制的认识 2型糖尿病中的胰岛素抵抗 启动因素 信号介导机制 失活途径 激活途径 恶化途径 2型糖尿病中的β细胞功能进行性恶化  胰岛素抵抗的发生机制： 脂毒性 糖毒性 炎症 ？？ 糖、脂毒性---氧化应激 引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾  病的“共同土壤” Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,Germany 共同机制—线粒体超氧化物生成过多 葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统 ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH 细胞内氧化应激 细胞内氧化应激的结局 过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激 β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病 肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗 内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病 3者之间的互动加重损害 氧化应激：高血糖的必然反应糖尿病和血管并发症进展的共同机制 糖尿病前－ 餐后高血糖, 必然进一步加重糖代谢紊乱 糖尿病后－ 高血糖进行性升高，必然进一步引发血管并发症的发生  胰岛素抵抗的发生机制： 脂毒性 糖毒性 炎症 ？？ 炎症的病理生理作用 急性过程： 　组织损伤修复 长期、慢性、亚临床性炎症： 　胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化（心脏病）、肥胖 炎症－先天免疫系统：慢性、亚临床性 炎症参与成分： 非特异性炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞 细胞炎症因子：TNF-a、IL-6、IL-1 急性反应物质：CRP、纤维蛋白原、纤维蛋白原、类粘蛋白、α-抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、 α-酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸 等 临床横断面研究 炎症标志：白细胞计数、CRP、TNF-a、IL-6 ２型糖尿病患者 IGT/IFG 妊娠糖尿病 代谢综合征 动脉粥样硬化心脏病 前瞻性研究：（炎症预测动脉粥样硬化  性心血管疾病） 预测心脑血管疾病 心肌梗死 脑中风 周围血管病变 心血管死亡 炎症标志： CRP Sialic acid 炎症因子 IL-6 IL-1B PAI-1 Fibrinogen White blood cell count a1-acid glycoprotein 前瞻性研究（炎症预测２型糖尿病） 炎症标志： CRP IL-6 IL-1B PAI-1 Fibrinogen White blood cell count Sialic acid a1-acid glycoprotein Low serum albumin Low adiponectin 炎症导致２型糖尿病的机制 炎症导致胰岛素抵抗：炎症因子TNF-a, IL-6等减弱胰岛素受体后的信号传导 炎症抑制胰岛素分泌：炎症因子TNF-a, IL-6等甚至导致胰岛细胞的凋亡 炎症导致胰岛素抵抗的分子机制 增加的丝氨酸/苏氨酸磷酸化： 抑制IRS正常时的酪氨酸磷酸化 使IRS与胰岛素受体（IR）的结合能力下降 向PI3-K的传导能力下降,导致IR/IRS/ PI3-K 介导的胰岛素作用下降 使丝氨酸磷酸化的激酶包括： JNK、IKKB、PKC、Akt、mTOR、ERK、 糖原合成酶激酶３ 炎症因子：TNF-a、 IL-1、IL-6（FFA介导） 是JNK、IKKB、PKC的激动剂 炎症激活NF-?B的过程 NF-?B调节的部分基因产物 胰岛素的信号传导和生理作