表观遗传学和肿瘤.ppt

表观遗传学与肿瘤 表观遗传学概念 ·表观遗传学是研究不涉及DNA序列变化、可遗传的基因表 达调控方式的学科; ·一般来说,细胞的基因组中除了DNA和RNA序列以外还有很 多调控基因表达的信息,虽然它们本身不会改变基因的序 列,但是可以通过对DNA的修饰、蛋白质与蛋白质、DNA和 其他分子间的作用,影响和调节基因的功能,并且通过细胞 的分裂和增殖周期影响遗传,这些都属于表观遗传学所研 究的范畴 表观遗传概念与机制 表观遗传是指基因表达或蛋白表达改变不涉及基因DNA序 列的变化、但可随细胞分裂和增殖而稳定遗传的现象 ·表观遗传机制对于人体多种细胞的生长和分化都是重要的 如X染色体失活等一些正常细胞生理功能都由表观遗传所 决定 随着年龄的增长或环境的影响,细胞正常的表观遗传状态 可能被打破,从而导致促癌基因的异常活化或扣癌基因的 失活、促进肿瘤形成。 表观遗传修饰主要包括DNA及一些与DNA密切相关的蛋白 质的化学修饰,某些非编码的RNA也在表观遗传修饰中起 重要作用;因此表观遗传修饰可从DNA、组蛋白、染色质 及RNA等多个层面上调控基因的表达 ·常见表观遗传修饰机制包括:基因组印记、DNA甲基化、 组蛋白修饰和非编码RNA、染色质重塑 、DNA甲基化与肿瘤 ·在早期发育阶段,甲基化和非甲基化交替 是细胞得以生长和分化的关键程序, 有保证细胞正常发育和基因组稳定性的重要作用 ·在正常细胞内,启动子区的胞嘧啶磷酸鸟嘌呤(CpG)呈非 甲基化状态,而大多数散在分布的CpG二核苷酸常多发生 甲基化 DNA甲基化一般与基因的沉默有关,非甲基化则与基因的 活化相关,去甲基化往往与沉默基因的重新激活有关 正常的甲基化对于维持机体的功能是必需的,如基因印记 、Ⅹ染色体失活、细胞分化、胚胎发育等;而异常的DNA 甲基化则会引起疾病甚至肿瘤的发生,异常CpG的重新甲 基化通常被认为是人类瘤症发生的早期特征 ·人类肿瘤细胞株中,许多肿瘤相关基因5端启动子区CpG 岛发生高甲基化,如某些抑癌基因、细胞周期调节基因 肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因及血管生成抑制基因 有些在不同的癌症中高甲基化,有些只在特定的癌症中甲 基化 ·恶性肿瘤的另一个特点是重复序列如卫星DNA和寄生DNA 的甲基化程度降低,低甲基化的基因组不稳定、易突变 ·在许多癌症中,细胞整体呈现低甲基化水平,并随着肿瘤 进展,低甲基化水平加强;基因整体甲基化水平降低可增 加某些基因表达,如ras、myc等原癌基因活化,形成突变 热点、转座子异常表达、基因不稳定等,促进肿瘤发生