医学遗传学13线粒体疾病..ppt

13 线粒体疾病Mitochondrial Disease 第三节 mtDNA突变引起的疾病 线粒体对外界环境因素的变化很敏感，一些环境因素的影响可直接造成线粒体功能的异常 中枢N系统和骨骼系统对能量的依赖最强,临床以中枢N系统和骨骼系统病变为主 mtDNA突变引起的疾病的遗传方式、病因、病程有其自身特性 一、Leber遗传性视神经病 Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON）于1871年由Leber医生首次报道。 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常。 患者多在18～20岁发病，男性较多见，个体细胞中突变mtDNA超过96％时发病，少于80％时男性病人症状不明显。 Leber T 医生 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变 G11778A（1988，Wallace,ND4 精 组)、G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、G15257A（cyto b）等5个位点对LHON也有重要作用。 Leber遗传性视神经病变的发病机制研究（国家杰出青年科学基金及海外、港澳青年学者合作研究基金） 线粒体基因组与Leber氏病相关性研究（Z204492浙江省自然科学基金重大项目） Leber氏遗传性视神经萎缩遗传性状研究（浙江省科技厅重大国际科技合作项目） Leber’s hereditary optic neuropathy is associated with the mitochondrial ND4 G11696A mutation in five Chinese families. (BBRC,2005) The Mitochondrial tRNAMet May Modulate the Phenotypic Expression of the LHON-Associated ND4 G11778A Mutation. (Investigative Ophthalmology Visual Science,2005) The mitochondrial tRNAThr A15951G mutation may influence the phenotypic expression of the LHON-associated ND4 G11778A mutation in a Chinese family. (Gene,2005) Leber氏遗传性视神经萎缩遗传性状研究( 瞿佳 管敏鑫） 国家科技进步二等奖 浙江省科学技术一等奖 浙江省医药卫生科技创新奖一等奖 二、氨基糖甙类抗生素诱发的耳聋 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、拓普霉素、新霉素致耳聋 1993年（Prezant)发现A1555G（12SrRNA)突变 又发现A7445G、A1438G、A3243G、A8363G、G15915A突变 管敏鑫教授 第一次发现了核基因对线粒体DNA致聋相关突变A1555G临床表型的决定性作用 发现核修饰基因对线粒体DNA突变分子耳聋外显率的影响，并发现三个新的修饰基因 第一次发现氨基糖甙类相关致聋位点C1494T 国家“973”重大基础研究前期研究专项（2004CCA02200）核修饰基因GTPBP3、TRMU和MTO1在线粒体12S rRNA突变有关耳聋表型中的作用 省卫生厅课题（2006A100）氨基糖甙类药物性耳聋的分子流行病学调查 省科技厅钱江人才计划 （2006R10021）药物性耳聋相关基因检测试剂盒的研发 标本采集情况 A1555G突变 浙江省各地市聋校A1555G突变筛查情况 利用基因诊断的方法可以常规地对患者进行A1555G突变位点的筛查，如果该突变阳性，则要给他们发用药指南，提醒该患者及其所有的母系亲属避免使用氨基糖甙类抗生素，从而减少该家系耳聋的患病人数，降低耳聋的发病率。此项研究可以避免全国至少100万人口因用氨基糖甙类抗生素而导致耳聋，具有深远的社会意义。 Tang,X.,Yang L.,Zhu Y., Wang, J., …* Lu J., * Guan,M.X. Very low penetrance of hearing loss in seven Han Chinese pedigrees carrying the deafness-associated 12S rRNA A1555G mutation. Gene 2007,393,:11-19(SCI收录， IF2.705) *Guan, M.X., Yan, Q., Li,