第10章 海洋药物 03 海洋药物的生物活性.pdf

天然药物 化学 第10章海洋药物 第3讲海洋药物的生物活性 预备知识 01 药物先导化合物 02 分子和生物药理学 学习目标 01 • 了解海洋抗癌药物先导化合物的筛选与发现 02 • 了解海洋镇痛药物先导化合物的筛选与发现 03 • 了解海洋药物的药源问题 一、海洋抗癌药物先导化合物的筛选与发现 第一个现代海洋天然药物：ET-743 （药物名称：曲贝替定） 来源于被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata，对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑 色素瘤等有显著的疗效，2007年10月欧盟已批准该药( 商品名Yondelis) 用于晚期软组 织肿瘤的治疗。 一、海洋抗癌药物先导化合物的筛选与发现 1969年，首次报道加勒比 1986年，伊利诺伊斯大学Rinehart 海被囊动物 小组通过逆流层析技术获得一系列 E. turbinata具有较强的抗 具细胞毒单体，FABMS测定分子量， 肿瘤活性 其中ET-743得率最高 一、海洋抗癌药物先导化合物的筛选与发现 1990年，二维核磁共振 作用机理：阻断DNA复制 技术的发展，鉴定出 合成、干扰细胞周期诱导 ET-743结构，随后由单 细胞凋亡、扰乱肿瘤细胞 晶衍射予以证明 微管网络等 一、海洋抗癌药物先导化合物的筛选与发现 毒理学：主要表现为血液和肝脏毒性，单剂量毒性在3-4周后消失，对骨 髓无长期抑制作用。 药代动力学：主要代谢产物为非酶作用产生的主链断裂产物。 临床研究：I期研究确定了ET-743对一些其他药物不敏感的肿瘤具有较好 的疗效。 II期临床研究评价了对晚期乳腺癌、卵巢癌、软组织瘤、胃肠道癌的疗效， 对多药耐药很敏感，可用于无药可治的各种肌肉及淋巴等软组织肉瘤，对 晚期结肠癌无效。 一、海洋抗癌药物先导化合物的筛选与发现 细菌发酵获得番红霉素B，以此为原料进行半合成； 全合成 二、海洋镇痛药物先导化合物的筛选与发现 齐考诺肽（Ziconotide ）：天然芋螺毒素，2004年上市，来源于海洋的镇痛药物。 二、海洋镇痛药物先导化合物的筛选与发现 • 25个氨基酸构成 • 与天然芋螺毒素结构相同 的合成肽类化合物 • 来源于印度-太平洋海洋 软体动物食肉芋螺毒液 • 治疗恶性疼痛和神经病理 性疼痛 • 疗效超过目前临床使用的所有镇痛药物，止痛效果是吗啡的1000倍 • 天然多肽由芋螺基因组直接表达，为手里应用于临床的基因编码无脊椎动物多肽 • 发现者：美国犹他州大学生物系本科生Michael Mcintosh 二、海洋镇痛药物先导化合物的筛选与发现 • 18世纪，荷兰自然学家注意到锥形芋螺蛰咬会造成昏迷甚至死亡； • 1956年，Kohn在PNAS发表论文认为芋螺捕食的武器是它们的毒液； • 1970s起，美国犹他州大学生物系的B. M. Olivera和菲律 宾大学合作开始采集Conus毒液； • 获得数种小肽类Na+离子通道阻断剂； • 如何避免肌肉阻滞掩盖其他神经生理现象？ 二、海洋镇痛药物先导化合物的筛选与发现 • 大学本科生Craig Clark摸索出颅内注射方法，将毒性化合物直接注射到小鼠中枢神经系统