中药注射剂安全性再评价技术要求药学部分 田恒康.ppt

生产工艺评价技术原则 辅料 ? 固定生产企业，提供执行标准、检验报告、生产企业资 质证明文件、购货发票、供货协议等； ? 如确需固定多家供应商，应提供相关研究资料，说明保 证其质量稳定的措施； ? 进口辅料提供进口注册证。 生产工艺评价技术原则 辅料 ? 配料时直接加入的辅料应符合注射用要求，其质量标准中 一般应包含热原（细菌内毒素）、无菌、有关物质等检查 项目； ? 必要时按注射用要求对质量标准进行完善，提供相关研究 资料和文献资料； ? 必要时对辅料进行精制，提供详细的精制工艺条件； ? 无药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准。 生产工艺评价技术原则 包装材料 ? 直接接触药品的包装材料应与批准的一致； ? 固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质 量稳定的措施； ? 列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材注 册证和所执行的包装材料标准。 生产工艺评价技术原则 包装材料 ? 以下情况需提供药品与包材相容性研究资料 ? 采用非玻璃材质的包材； ? 稳定性试验显示注射剂中所含成份有改变的趋势； ? 直接接触药品的包装材料与注射剂可能发生相互作用； ? 其他情形。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背，否则 应提供相关的批准证明文件。 ? 质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范 围内细化固定。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺，包括工艺路 线、方法及工艺参数等； ? 提供生产工艺各单元操作（如提取、浓缩、纯化、配液、 过滤、灌封、灭菌等）使用到的主要设备名称、型号、原 理、关键技术参数等； ? 撰写申报资料时，可按工艺流程的顺序，分别叙述各单元 操作的详细操作过程、工艺参数，说明各辅料用量。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围； ? 提供中间体的质量标准及质控要求； ? 有效成份及有效部位注射剂需分别撰写原料药及制剂的 生产工艺； ? 明确贮存条件及期限等； ? 提供近期连续 5 批产品生产记录及检验报告。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 以下情形可视为生产工艺与质量标准的【制法】相违背： ? 改变工艺路线：如单煎改为混煎；增加中间体高温灭菌步骤等。 ? 改变工艺方法：如普通回流提取改为外循环动态提取；水提醇沉 改为大孔吸附树脂纯化方法；水蒸气蒸馏提取挥发油改为超临界 提取等。 ? 改变关键工艺参数：如提取用溶媒种类改变；提取次数、时间的 改变；醇沉前相对密度、醇沉含醇量及醇沉次数的改变；灭菌温 度及时间的改变等。 ? 改变辅料：如表面活性剂或抗氧剂的种类改变及用量增加等。 ? 其他情形。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 药材前处理 ? 明确前处理的方法和条件。 ? 明确每个步骤的工艺参数及方法，如浸润加水量、浸润时 间、切片厚度；干燥方法、温度及时间； ? 需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据）， 如加热温度、时间、辅料用量等； ? 明确前处理后原料的质量标准； ? 明确处理后原料的贮存条件及期限等。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 采用质量均一化等方法处理原料的，应明确具体方法； ? 如辅料及生产过程中所用材料需处理 ? 明确处理方法和条件； ? 明确处理后辅料及所用材料的贮存条件和期限等。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 提取与浓缩 ? 明确提取方法及条件，如提取用溶媒的种类、用量，提取 次数、提取温度、提取时间； ? 明确提取液的贮存条件和期限等。 ? 明确浓缩方法、浓缩温度及时间的范围； ? 明确浓缩液贮存条件和期限等。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 醇沉 ? 明确醇沉用乙醇浓度，醇沉前浸膏的相对密度（测定温 度），醇沉前浸膏的温度； ? 明确搅拌方法和条件，醇沉需达到的乙醇浓度，醇沉静置 时间和温度等； ? 明确醇沉液的贮存条件和期限等。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 配液与过滤 ? 明确投料顺序和配液方法； ? 明确过滤方法和条件等。 ? 如加活性炭处理，需明确活性炭用量、处理时间、药液温度等。 ? 如采用超滤 ? 明确超滤方式、滤材的关键技术参数、超滤条件； ? 明确药液的相对密度、药液温度、 pH 值； ? 明确超滤液的贮存条件和期限； ? 明确使用前滤材的处理方法和条件、使用后的处理方法和贮存条件、 滤膜完整性测试的方法及仪器，超滤前后的对比研究资料。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 法定标准中明确规定使用聚山梨酯 80 作为增溶剂的， 其用量应不超过规定的范围，并提供相应研究资料，进 行必要的质量控制。 生产工艺评价技术原则 生产工艺 ? 灌封与灭菌 ? 明确灌装方式； ? 明确灭菌方法和条件，包括灭菌