偕二氟碳糖苷化合物的设计合成及应用研究.pdf

摘 要 氟原子具有独特的理化性质和生物学特性，在医药、材料、农药、国防等诸 多领域都有极其重要的研究和应用价值。偕二氟碳糖既保留了糖的结构特性，又 增加了氟的独特功能，因此发展一种简洁高效的合成偕二氟碳糖的方法具有重要 的科学意义，有助于进一步挖掘偕二氟碳糖的独特理化性质和潜在应用价值。本 论文主要开展了偕二氟碳糖的分子设计、合成方法构建、以及扩展应用等三个方 面的研究。 在论文第一部分，我们借助量化计算的手段对偕二氟碳糖进行了空间结构的 评估，发现新型结构的偕二氟碳糖仍能基本保持天然糖环结构原有的构型和构象， 而且碳环的引入还大大增加了产物中糖苷键的稳定性。此外，我们借助计算机辅 助药物设计技术,针对偕二氟碳糖修饰的α-GalCer 与其生物靶点CD1d 的结合进 行了分子对接计算，设计出了若干模拟结果更优的含有偕二氟碳糖结构的新型 α-GalCer 衍生物。 在论文的第二部分，我们发展了一种偕二氟碳糖的合成方法。以木糖为原料， 以3-溴-3, 3-二氟丙烯为氟砌块，经过Barbier 反应和烯烃复分解及Prins 1, 3 双羟 基化等关键反应，研究了葡萄糖型和半乳糖型偕二氟碳糖的合成。研究发现：二 氟环己烯无法顺利进行Prins 1, 3 双羟基化及烯烃的环氧化，可能是由于烯丙位 的二氟取代基钝化了碳碳双键的亲核性而导致的。最终，我们通过对天然单糖结 构的连续修饰，即，碳糖的Ferrier 碳环化重排、羰基 α 位羟甲基化、以及环外 羰基的二氟取代等关键反应，构建了偕二氟碳糖化合物的合成方法。 在论文的第三部分，运用上述合成偕二氟碳糖的方法，本人首次完成了阿拉 伯糖型偕二氟碳糖的制备，并分别以植物鞘氨醇和甘露糖为原料合成了具有不同 碳链长度的神经酰胺侧链，完成了 α-GalCer 衍生物的合成，其中的关键反应有 1, 2 羟基胺基砜叉保护、Staudinger 反应、以及偕二氟碳糖和神经酰胺侧链的成 醚反应。 关键词：二氟亚甲基；偕二氟碳糖；计算机辅助药物设计；α-GalCer ；免疫 功能激活剂； I Abstract Fluorinated compounds play a crucial role in medicine, material, agrochemical and national defense industry due to their unique physicochemical properties and biological activities. The gem-difluoro-carbasugars not only retain the characteristic properties of carbohydrate, but also incorporate the unique function of fluorine atom(s). Hence, it is of great demanding to establish an efficient method for the synthesis of gem-difluoro-carbasugar, and thus to facilitate the understanding of their chemical properties and the potential applications. This thesis is accordingly divided into three parts, including molecular docking, synthetic method, and application development of gem-difluoro-carbasugars. In Chapter one, DFT (Discrete Fourier Transform) computational results indicated that