炔酰胺介导的大环内酯化反应研究.pdf

摘 要 大环内酯是一种极其重要的结构，广泛存在于具有生物活性的药品、农药和 天然产物中。如何高效构建大环内酯？从反应本身来讲，由于反应过程中其固有 的焓和熵的因素，没有醇或羧酸端基的活化，直接环化通常是不可能的。近几十 年来,有机化学家们虽然发展了一系列构建大环内酯的关环方法，但是由于这些 方法不但涉及到苛刻的反应条件，有些甚至还需要使用过渡金属作为催化剂；此 外，含α-手性中心或者α, β -不饱和键的seco-acid 在大环内酯化反应过程中构型 难以控制，使得大环内酯类天然产物及大环内酯类药物合成更加困难。因此，长 期以来发展一种既高效又能够有效抑制消旋和差向异构化的大环内酯化策略一 直是有机化学家们追求的目标。 本论文主要基于我们课题组发展的炔酰胺类缩合试剂，可以通过简便、绿色 的操作过程，高效构建大环内酯，并且能够实现复杂天然产物的全合成。本论文 主要包含以下两方面研究内容： （1）我们研究了在温和的反应条件下，确定模板大环内酯化反应条件，高 效构建了 7-22 元环的大环内酯。在没有或仅有少量二聚体副产物的条件下，可 以得到各类中、大环尺寸的大环内酯类产物。包含一个α-手性中心或α, β -不饱 和键的seco-acid 外消旋化/顺反异构化作用也可以被抑制。炔酰胺介导的大环内 酯化反应可以以“一锅两步”的方式进行。 （2 ）主要实现了以炔酰胺为介导的天然产物Dehydroxy LI-F04a 的全合成， 并做了一系列详细的的对比实验，通过对比实验证明了我们的方法解决了在传统 的大环内酯化试剂关环过程中经常观察到的含有 α-手性中心易发生消旋或 α, β -不饱和seco-acid Z/E 异构化的问题。 关键词：炔酰胺；活化酯；大环内酯化；环酯肽；酯交换 I II Abstract Macrolactones are widely found in a broad range of drug molecules and natural products, and are essential structural characters for their intriguing biological activities. Then, how can we construct it? Due to entropic and enthalpic factors, direct cyclization is generally not possible without activation of either the alcohol or the carboxylic acid terminal group. Consequently, a plethora of macrolactonization strategies have been developed over the past few decades. However, the application of these methods is limited to special cases because of the difficult availability of their ring closing precursors and the harsh reaction conditions and transition mental catalysis sometime required to carry out these transformations. The racemization/epimerization associated with seco-acids containing α-chiral center makes total synthesis of the macrolac