基因组学课件：微生物基因组学.ppt

A 基因组研究在医学的应用 致病相关基因的鉴定 设计特异的实验诊断方法 疫苗的研究 新型抗生素的开发 1. 致病相关基因的鉴定－ 通过基因组比较鉴定病原相关基因 流感杆菌： 7种内毒素（脂多糖）基因－－25种新基因 细胞表面定居的粘附分子－－重复序列 1. 致病相关基因的鉴定－ 致病相关基因的预测 致病物质多为病原体细胞壁成分、 表面蛋白和一些分泌性蛋白质 PHD预测基因组的跨膜蛋白 SIGNALP预测分泌性蛋白质 1. 致病相关基因的鉴定－ 致病相关基因的预测（续） 功能相同的蛋白质往往相邻并受共同的调控序列调控 －－operon 同一菌种的致病菌株与非致病菌株的基因组进行比较 E. coli K12 MG 1655 4.1 + 0.53 M (528genes) E. coli O157:H7 EDL 933 4.1 + 1.34 M (1387genes) 2. 设计特异的实验诊断方法 寻找高度特异的核酸序列 实验技术 PCR 杂交技术（Microarray，DNA chip) 应用 鉴定病原种类进行临床诊断 病原分型的流行病学研究 预测疾病进展及临床疗效 3. 疫苗的研究 通过全基因组序列的同源性比较，寻找致病菌的属特异、群特异、种特异、型特异、甚至亚型特异的抗原 Pizza等和Tettelin等对血清型B脑膜炎奈瑟菌近350种抗原的研究 Wizemann等对肺炎链球菌的基因组的抗原性蛋白研究 4. 新型抗生素的开发 药靶的特征： 药靶应是病原生物必需的，在进化上是保守的 可作为药靶的微生物基因或蛋白质: 毒力基因、必需基因、菌种专一基因、独特酶类、膜转运蛋白等 毒力基因作为靶位 毒力基因的发现：非致病菌（E.coli K12)与致病菌（ E.coli O157, 沙门氏菌，耶尔森氏菌）基因组的比较 致病岛(Pathogenicity islands)编码的功能已知蛋白作为药靶 必需基因作为药靶 寻找必需基因的方法： 比较基因组：在不同进化阶段保守的基因 往往是必需基因 缺失致死或转座子插入－－ 转座子插入＋PCR寻找流感嗜血杆菌， 肺炎链球菌必需基因 致病菌特殊且必需的蛋白作为靶位 菌种专一基因作为药靶 寻找菌种专一基因的方法： 比较基因组方法－－病原生物基因组中存在但 近缘种属中缺少的基因可能是致病关键基因 幽门螺杆菌（与大肠杆菌和流感杆菌比较）找到594个特有基因，73个编码种专一蛋白，如丙酮酸：铁氧还蛋白氧化还原酶，可作为靶位 独特酶类作为药靶 所有细菌独特酶类均可作为靶位： 如： 参与细胞壁合成的酶类 叶酸合成酶类 核酸合成酶类 膜转运蛋白作为靶位 衣原体和立克次体的ATP/ADP转位酶是致病菌必需，而只有植物叶绿体、线粒体具有类似酶 细菌多药运输蛋白（泵） 新型抗生素的开发 药靶的种类 共有药靶 菌种或某菌种的致病菌株的特异性药靶 某一部位常见致病菌的共同药靶 新型抗生素的开发 Timothy等的研究： 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，脑膜炎奈瑟菌 －－共有基因32个