药物化学 第一节 β-内酰胺抗生素 7.1 b-内酰胺类抗生素.pptx

;一、β-内酰胺抗生素的结构特征;二、分类：经典结构药物;1、两者结构特征及性质比较;手性碳;碳青霉烯(Carbapenem);三、青霉素及半合成青霉素;;4、Penicillins的性质;1）白色结晶、略溶于水 2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉 PG-Na易吸潮； PG-K引起局部疼痛 3）稳定性：内酰胺，水解 水溶液，4℃时，可保质4-5天 室温， 24h;4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解;5）对稀酸不稳定，发生重排;6）对强酸不稳定，重排;稳定性;;40—70年代，PG疗效确切，作用强 几十万单位/1天；疗程3-5天 目前几百--几千万单位/1天，疗程7天左右;5、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试;与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢 ;内源性过敏源——生产、储存、使用中 β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物;;1、耐酸青霉素结构特点：;★　发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定 ★　人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与　　 　酶活性中心结合 ★　加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用;天然青霉素N结构侧链含NH2对G-作用增强的特点 1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等;; 半合成青霉素结构特点 ;（三）半合成青霉素的合成;得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合;临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备;半合成青霉素典型药物;阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应 ;青霉素的构效关系;;;（一）天然头孢菌素C及头霉素C结构;头孢菌素 C的结构特点与稳定性;半合成头孢菌素结构改造部位;1）对Ⅰ部位改造的构效关系 ;头孢噻啶　　　　　　　头孢曲松; Ⅱ部位是7α-H，7位引入α-甲氧基的衍生物称为头霉素类，由于甲氧基的空间位阻作用，阻止酶分子与内酰胺环接近，增加了药物对β-内酰胺酶的稳定性，并提高对厌氧菌的活性。但发现如果继续增大烷氧基的体积，将极大减少其抗菌活性。; Ⅲ部位是环中5位的S原子，用生物电子等排体-O-，-CH2-替代时，分别称为氧头孢菌素和碳头孢烯。-CH2-取代S原子后，增加了药物在体内的稳定性，药物耐b-内酰胺酶，并且广谱和长效。如：拉氧头孢; Ⅳ部位是3位取代基，既能提高活性，又能影响药物代谢动力学的性质。为减少代谢失活，将C-3位的乙酰氧甲基换成-CH3，-Cl及含氮杂环取代时可增强抗菌活性，并改善药物在体内的吸收分布、对细胞的渗透等药物代谢动力学性质，且口服吸收较好。例如：头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢克洛。; 2位羧基与抗菌活性密切相关，为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯型前药。改善了口服吸收，在体内迅速被非特异性酯酶水解而释放出原药发挥作用，延长了作用时间。如头孢泊肟酯。;半合成头孢菌素的特点;;半合成头孢菌素合成方法;DIANXING ;典型药物：头孢噻肟 (Cefotaxime Sodium);作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定;拉氧头孢(Latamoxef) ;;β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因：;;克拉维酸钾/棒酸(Clavulanic Acid) ;他唑巴坦(Tazobactam) 抑酶活性及抑酶谱 最强;舒它西林(Sultamicillin);阿莫西林/克拉维酸：5/1 力百汀 替卡西林/克拉维酸：15/1 特美汀 氨苄西林/舒巴坦：2/1 优立新 头孢哌酮/舒巴坦：1/1 舒普深 哌拉西林/他唑巴坦：8/1 特治星 ;1、亚胺培南(Imipenem) ;2、单环β-内酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam)