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2020 年药物行业 市场分析报告 2020 年 9 月 3 1、 自古雄才多磨难,小核酸药物守得云开见月明 1.1 二十载峥嵘岁月，守得云开终见月明 1998 年，Andrew Fire 和Craig Mello 发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA （dsRNA） 是秀丽隐杆线虫的转录后基因沉默（PTGS）的病原体，这种现象被称为RNA 干 扰（RNAi）。 RNAi 的发现解释了令人费解的植物和真菌基因沉默现象，并掀起了 一场生物学革命，该革命最终表明非编码 RNA 是多细胞生物中基因表达的主要 调节因子。随着认识的不断深入，Elbashir 等人发现21 和22 个核苷酸（nt）dsRNA 可以在哺乳动物细胞中诱导 RNAi 沉默，而不会引起非特异性干扰素反应，使得 siRNA 很快就成为生物学研究中的普遍工具。 表 1：小核酸药物的多重优势 优势 说明 由于小核酸药物根据目标RNA 人工设计，所以目标明确，靶点特异 特异性强 性强。 设 计 简 小核酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行 便、研发 合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，极大节省研发 周期短 时间。 小核酸药物从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点难有疗效 靶点丰富 的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病。 转化基础 RNA 干扰技术发展至今已经成熟，从实验室到临床转化相对容易。 深厚 数据来源：市场研究部 到2003 年，已有多家公司致力于RNAi的治疗领域。不幸的是，使用未修饰的siRNA 的第一批临床试验导致了免疫相关毒性和可疑的 RNAi 效应。随后为了减少核酸 酶对于未修饰RNA 的降解作用，头部企业脂质体等纳米制剂对siRNA 进行递送。 虽然使用了新的递送系统的siRNA 在临床试验取得了重要进展，例如首次确认全 身施用的纳米颗粒对人类的 RNAi 效应，但受制于当时载体系统技术仍不成熟， siRNA 纳米颗粒显示出了明显的剂量限制性毒性和不足的治疗效果。结果，大型 制药公司在2010 年初退出了RNAi 领域，给该行业带来了资金危机。 经过多年沉寂，RNAi 领域进入新纪元。尽管存在这些挑战，规模较小的RNAi 公 司和学术研究人员仍吸取了先前临床试验失败的惨痛教训，并坚持不断改进序列 选择、核苷酸化学修饰和递送机制。这些实质性进展，加上对疾病适理解的深入， 更成熟的临床开发过程和更强的制造能力，开拓了一条更安全、有效的 RNAi 治 疗途径。2016 年以来，多款ASO （反义寡核酸）药物陆续上市给了行业一定信心， 但由于Ionis 药品很多机理尚不明确，产业界仍有质疑。而2018 年8 月10 日，美 国FDA 批准了作用于肝脏的siRNA 药物patisiran （Onpattro），以治疗遗传性疾病转 甲状腺素蛋白淀粉样变性病（hATTR）。Patisiran 的批准为医疗需求未得到满足的 4 hATTR 患者带来了新希望，真正预示着RNAi 治疗领域新纪元的到来。 图1：RNAi 发展历程 数据来源：市场研究部 表 2 ：1998 年-至今已上市的小核酸药物 时间 药物 公司 简介 FDA 批准上市的第一个反义寡核苷酸类药物，是CMV 视 1998 Fomivirsen Ionis/Novartis 网膜炎的二线治疗药物 化学合成的寡核苷酸序列，治疗新生血管性黄斑病变