药物化学 新药研发简介 先导化合物发现.ppt

* * * * * * * * * * * * D * 先导化合物的发现 先导化合物(Lead Compounds)又称原型药，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和新颖化学结构的化合物，用于进一步结构改造或修饰，开发出受专利保护的新药品种。 具有某种活性，但不是理想药物 —— 药效、毒副作用、选择性、溶解度、药代学等不理想 四个途径 1、 从天然活性物质中筛选和发现 2 、从微生物及其代谢产物中筛选和发现 3 、从内源性物质结构研究开发得到的化合物 4 、来源于海洋生物中的先导化合物 1、从天然活性物质中筛选和发现 （1）从植物中发现和分离的有效成分—案例青蒿素 青蒿素，是我国科学家独立研制成功的抗疟药，是中国人的骄傲 它被WHO评价为“继奎宁之后具有里程碑意义的又一全新抗疟特效药” 蒿甲醚和青蒿琥酯列入1997、2001年出版的第9和11版“国际药典” 昆明制药集团蒿甲醚原料通过了美国FDA认证 4月上旬，昆明制药收到美国食品和药品管理局（FDA）信函，公司被其正式批准为蒿甲醚原料药的供应商 昆明制药也由此成为了云南省唯一通过国际业内权威的FDA认证的医药企业 案例青蒿素 研究始于1972年青蒿素的发现 青蒿素为我国首次从黄花蒿中提取得到的高效、速效的抗疟药，含有过氧桥倍半萜内酯结构。 国内外竞相合成了大量青蒿素的衍生物， 如将10位羰基还原成羟基得到双氢青蒿素 ，再将此羟基进一步制成醚类衍生物如蒿甲 醚和蒿乙醚，或制成酯类衍生物如青蒿琥酯等 我国科学家在青蒿素及其衍生物方面潜心研究取得了令世人瞩目的骄人成绩，2011年，为表彰“发现青蒿素为治疗疟疾的药物，在全球挽救了数百万人的生命”所作出的贡献，中国中医科学院终身研究员屠呦呦获得了具有诺贝尔奖风向标之称的国际医学大奖美国拉斯克奖 案例青蒿素 案例：紫杉醇 1992年12月美国 FDA正式批准 转移性卵巢癌和乳腺癌，对食道癌和肺癌等也有一定疗效 紫杉醇是从红豆杉属植物中分离纯化得到的天然抗肿瘤药物 美国的太平洋红豆；加拿大曼地亚红豆杉（常绿观赏植物 ） 我国共有4个种和1个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种） 自然资源十分匮乏 提取1公斤紫杉醇就要活剥10吨树皮！ 1992年美国政府就颁布法令，砍一棵红豆杉罚款1万美元 1995年野生红豆杉被列为国家一级保护植物，相当于“植物中的大熊猫” 我国的癌症病人，每使用一克进口紫杉醇相当于付出了80000元人民币，是黄金价格的600多倍——“植物黄金” 中国医学科学院药物研究所方起程教授课题组研制出紫杉醇注射液 ，1995年9月26日获得卫生部颁发的新药证书 ，与美国进口的产品“泰素”媲美，1995年获卫生部科技进步一等奖和国家科技进步三等奖 （2）从微生物及其代谢产物中筛选和发现 案例：红霉素（抗生素） 红色链丝菌产生的抗生素 包括红霉素A、B、C三种成分 A为抗菌活性主要成分 B、C活性弱、毒性大——杂质 案例-洛伐他汀(Lovastatin) 羟甲戊二酰辅酶Ａ(HMG-CoA)还原酶抑制剂 降血脂药 Merck（默克）公司于1987年开发上市第一个他汀类药物 真菌代谢产物 （3）从内源性物质结构研究开发得到的化合物 睾酮作用时间短，又易在消化道被破坏，故口服无效 为寻找口服有效、长效、高效、低毒的药物，对睾酮进行了一系列结构改造 将睾酮17位β羟基酯化，使脂溶性增加，吸收缓慢而达到延效的目的，如丙酸睾酮、甲睾酮 （4）来源于海洋生物中的先导化合物 海洋生物的化学、化学生态学研究是国际上的一个科研热点 对药物开发来说，陆地生物的药用化合物提取已进行了一百多年，而海洋生物的药用化合物提取才进行了几十年 事实证明，海洋是个“医药宝库”，具备开发新药的巨大潜力 头孢霉素是一类广谱抗生素，其母体化合物的生物来源是意大利撒丁岛海洋沉积淤泥中的真菌 我国已有海洋药物——藻酸双酯钠、甘糖酯、河豚毒素、多烯康、烟酸甘露醇 2、从药物的代谢产物中发现先导化合物 案例—地西泮 Diazepam（安定） 1，4-苯并二氮杂卓 体内代谢—— 1位脱甲基； 3位羟基化  1位脱甲基 3位羟基化 奥 沙 西 泮 案例—“伟哥” 化学名称：枸橼酸西地那非（Sildenafil Citratc） ——原是由美国辉瑞（Pfizer）制药公司研制生产的一种治疗心绞痛的药物 在临床试验中发现其治疗心绞痛的效果一般，却意外发现男性志愿者有一种副作用 此后专家们对4000多例各种类型的ED病人进行了研究 辉瑞公司的高级医药总监克莱博士回忆说—— 我们本来是在测试枸橼酸西地那非作为心血