单胺氧化酶抑制剂的研究进展幻灯片.ppt

考虑到富电子的芳环基团和氨基与MAO 的氨基酸作用对MAO 的抑制活性起到关键的作用，所以Roberto Di Santo等合成了一系列含氨基、吡啶基、哌嗪基的吡咯乙酰胺和相关的胺醇类化合物，所有的化合物都对MAO-A具有潜在的选择性抑制除了化合物41 能选择性抑制MAOB 且实验证明该化合物可以作为设计选择性的MAOB 抑制剂的先导化合物。吲哚化合物作为吡咯类化合物，同样对单胺氧化酶具有抑制作用，像Romano Silvestrid研究小组就合成了一系列对单胺氧化酶A 具有较好选择性且可逆的抑制剂， 除了化合物51 对MAOB 有选择性， 其中对MAOA的芳香环包围，且与TRY407 和TRY444 形成分子堆积作用。 * 六、噻唑类 Franco Chimenti研究小组近几年对噻唑类化合物对MAO 的抑制活性做了大量的研究，通过体外单胺氧化酶活性检测发现: 所有的化合物对MAO 的抑制活性均在μmol/L以下且为不可逆性抑制剂，选择性在0.0087~119 之间（主要取决于不同的取代基团）。 * 像53~56 等化合物肼基上连有脂肪链，呋喃或噻吩基团时，这些化合物对MAO 基本没有选择性或选择性较小，当然其抑制活性和选择性与脂肪链链长也存在着一定的关系。像化合物57，58 等肼基上连有吡啶环或其他环烷烃的化合物时，其抑制性主要是对MAOB 具有选择性，抑制活性较好的是肼基上连有吡啶杂环基团。他们还考察了肼基上的取代基为邻甲基环己烷，苯环上不同位置的不同取代基对MAO 的抑制活性和选择性的影响，结果发现苯环上有卤代烃基，腈基或硝基等吸电子基团时化合物对MAOB 的选择性有所增强。当2，4位有F 取代基时(化合物31)，其对MAOB 的抑制活性和选择性分别可达到IC50=14.20 nmol/L和SI=2673。 * 分子对接模拟噻唑化合物时发现化合物与MAOB 的TRY398 不仅能形成π-π 堆积作用，且该类化合物一般都被Phe168, Trp119, Leu167, Leu164, Pro104, Ile316 和Ile199 所形成的疏水区域包围, 同时化合物中的亚胺基极容易与周围的氨基形成氢键。 * 七、噁唑烷酮类 托洛沙酮（59）是1985 年在法国上市的一类较新的抗抑郁类药物，该药物对MAOA 具有很高的选择性。经过进一步的化学修饰得到了化合物60和61， 它们对MAOA 的选择性比托洛沙酮更高且有效浓度均在nmol/L 级。Antonello Mai等也合成一系列的3-（1H-吡咯-1-基）-2-噁唑烷酮类化合物。 所有的化合物对MAOA 都有选择性抑制，其中（R）-5-甲氧甲基-3-1H-吡咯-1-基）-2-噁唑烷酮对MAOA 的抑制活性是托洛沙酮的78 倍多， 选择性几乎是托洛沙酮的6 倍。该类抑制剂与单胺氧化酶作用后在0.1 mol/L 的磷酸缓冲液中浸泡24 h 后，酶的活性能恢复到90％以上，说明此类化合物均为可逆性抑制剂。许多像化合物59~62 等类似结构的噁唑烷酮都是单胺氧化酶A 抑制剂，但是却有不可预料的副作用。 * 近期Folkert Reck根据电子等排原理将化合物62 中的酰胺基替换成1，2，3-三氮唑得到化合物63， 动物实验证明了副作用明显减小。但是当1，2，3-三氮唑的4-位上有甲基，甲醇基，乙腈别基，溴等取代基团时，这类抑制剂对MAOA 的抑制剂会降低，甚至没有抑制活性。这可能是1，2，3-三氮唑上的4 位有取代基时不利于它与MAO 结合形成最佳的空间结构。这也会对我们以后合成一系列1，2，3-三氮唑单胺氧化酶抑制衍生物有一定参考价值。分子模拟表明噁唑烷酮被TRY398,TRY435，FAD 包围， 同时1，2，3-三氮唑的3-N 和MAO 中的TRY188，噁唑烷酮的酰基和ASN172 的氨基，噁唑烷酮上的O 与TRY435 分别形成三个氢键。 * 八、其他类 像喹喔啉就是单胺氧化酶抑制剂的很好的先导化合物，Seham Y 等对喹喔啉进一步修饰，得到了