第7章_半合成抗生素生产工艺.docVIP

PAGE PAGE 116 第七章 半合成抗生素的生产工艺 7.1概述 半合成抗生素(Semisynthetic antibiotics)是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱等问题，通过结构改造增加了稳定性、降低了毒副作用、扩大了抗菌谱、减少了耐药性、改善生物利用度，提高药物治疗的效果。如头孢氨苄（Cefalexin）、头孢羟氨苄（Cefadroxil）、头孢拉定（Cefradine）、头孢克洛（Cefaclor）、头孢克肟（Cefixime）、头孢哌酮（Cefoperazone）、头孢呋辛（Cefuroxime）、头孢曲松（Ceftriaxone）、克拉霉素（Clarithromycin）、阿奇霉素（Azithromycin）、舒巴坦（Sulbactam）、米诺环素（Minocycline）等。本章以头孢菌素为例，介绍半合成抗生素的生产工艺。 7.1.1头孢菌素的研究 1、结构特点 头孢菌素与青霉素是两类β-内酰胺类抗生素，β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，可以开环、发生酰化作用，干扰细菌的转肽酶，阻断其交联反应，使细菌不能合成细胞壁而破裂死亡，最终抑制细菌生长。β-内酰胺环与噻唑环或噻嗪环的并合可以提高其对亲核性反应的活性，青霉素类2-位的羧基和头孢菌素类的2-位羧基也是必要结构，头孢菌素类的2-双键是不可缺少的，青霉素类6-氨基和头孢菌素类7-氨基的不同酰基取代可以改变化合物的抗菌活性及对β-内酰胺酶的耐受性。 图7－1 β-内酰胺类抗生素的两种基本母环结构 头孢菌素与青霉素比较，过敏反应发生率低，药物间彼此不引起交叉过敏反应，研究认为由于头孢菌素过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪环，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素与青霉素之间只要侧链（R）不同，就不能发生交叉过敏反应。 头孢菌素母环系提供了进行广泛结构修饰的可能性。人们发现，头孢菌素衍生物的生物活性和C-3及C-7部位的结构修饰之间存在着密切的关系， 头孢菌素分子中，可供改造的部位有四个，即7-酰胺基部分，7-氢原子，环中的硫原子和3-位取代基。头孢菌素生物活性和C-3及C-7部位的结构修饰之间存在着一定的关系，修饰这两个部位后的生物学特性是两个修饰位点的联合作用的效果，头孢菌素的抗菌谱及药动性质得到了不断发展。除此之外，C-7位引入甲氧基或通过用氧原子或碳原子取代硫原子，使它们的药动学性质得到很大的改进。 2、发展历史 1948年意大利人Broyzn发现头孢菌素，1956年Abraham等人从头孢菌素(Cephalosporin)的培养液中分离出头抱菌素C（Cephalosporin C）和头抱菌素N（Cephalosporin N）,并于1961年确定了头孢菌素C的结构，美国礼来公司的研究人员于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造头孢菌素母核——7-氨基头孢烷酸（7-ACA）后，人们对半合成进行了广泛的研究。由于头孢菌素具有高效、广谱、低毒、耐酶等优点，其发展相当迅速，到目前为止己开发了近60个品种，其品种数量居各类抗生素的首位。根据其抗菌作用特点及临床应用的不同，头孢菌素类抗生素已经发展到第四代，其药理学性质比较参见表7－1，部分结构见图7－2。 表7－1 头孢菌素药理学性质 种类 抗G＋活性 抗G-活性 抗绿脓杆菌 酶稳定性 肾毒性 举例 第一代 +++ + - 差 有 头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄 第二代 ++ ++ - 中 小 头孢呋辛、头孢克洛 第三代 + +++ -/+++ 强 无 头孢噻肟、头孢他啶、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢磺啶、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼、头孢布烯、头孢帕肟酯、头孢他美酯、头孢托仑酯 第四代 +++/++ +++/++++ +++ 更强 无 头孢匹罗、头孢吡肟、头孢宙兰、头孢噻利 图 7－2部分头孢菌素类抗生素结构 7.1.2 头孢菌素类 半合成头孢菌素类与半合成青霉素的生产工艺路线相似，主要有微生物酰化法、化学酰化法和以工业生产的廉价青霉素为原料的青霉素扩环法三种。 1、化学酰化路线 头孢菌素的合成主要用化学酰化法，大多数头孢菌素都是7位和3位侧链同时改造的产物。在制备半合成头孢菌素时可以先修饰7位，再改造3位；反之，先修饰3位，再改造7位也可。 （1）7位的酰化 对7-ACA或7-氨基脱乙酰基头孢烷酸7-ADCA以及它们的衍生物7位的酰化方法大体上和半合成青霉素相似。化学酰化法通常先将羧酸转化成活性形式后氨基缩合。在工业上多应用羧酸的酰氯与7-ACA或7-ADCA反应进行酰化，如：