抗体偶联药物幻灯片.ppt

* 2.液质联用测定ADC药物的偶联比 利用Ab、连接臂和药物极性的不同，选用合适的流动相，使其彼此分开，然后分别流入质谱仪，各样品被离子化后，经质谱的质量分析器将离子碎片按质量数分开，经检测器得到质谱图，读出其相对分子质量，进而测定其偶联比。 * 八、上市ADC药品 * 九、前景与挑战 ?用于精确治疗疾病，减少药物在体内的毒副作用 ?用于肿瘤的治疗，特别是后期，减少对人体的伤害 * 挑战 ?ADCs产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备、化学药物与抗体的偶联反应、ADCs的制剂与质控等环节，任一环节出现问题，都会影响其安全性和有效性。 ?ADCs中连接臂、抗体和药物三者的连接效率和稳定性 ?抗体与药物的偶联比不确定，影响药物的疗效 ④开发不同作用机制的新型细胞毒素 ⑤ADCs药物特殊靶点的寻找 挑战 * * * * 抗体偶联药物 * 目录 定义 原理 对Ag、Ab、连接子和药物分子的要求 抗体的突变 几种ADC定点偶联方法的比较 连接方式 ADC偶联比的测定方法 上市的药品 前景 挑战 * 一、什么是ADC * 二、原理 * 药物分子 药物 分子 高毒性 靶点 分子量 溶解度 稳定性 三、对抗体、药物、连接子、靶标和抗原的要求 * 药物分子 药物 分子 高毒性 靶点 分子量 溶解度 稳定性 因为IgG有限的肿瘤穿透能力、低抗原表达性、内化效率不足和连接子代谢，均可能使细胞内的毒素浓度降低。通常为IC50：0.01-0.1nmol/L * 药物分子 药物 分子 高毒性 靶点 分子量 溶解度 稳定性 必须位于细胞内,若ADC无法转运至细胞内将严重影响药物的有效性和毒性。在细胞外还可能影响，药物解离后可能对旁边的正常细胞有害。 * 药物分子 药物 分子 高毒性 靶点 分子量 溶解度 稳定性 药物的分子量较小，从而减少发生免疫原性的风险；抗体的分子量也要很小，IgG抗体的分子量约为150kD，毛细管内皮层和细胞外间隙难以透过如此巨大的抗体或偶联分子，抗体的分子量太小，会影响其在体内的半衰期。 * 药物分子 药物 分子 高毒性 靶点 分子量 溶解度 稳定性 应在水性缓冲溶液中具有适当的溶解度，以便于偶联抗体 * 药物分子 药物 分子 高毒性 靶点 分子量 溶解度 稳定性 负载应在血浆中具有充分的稳定性。 * 美登素类化合物 1 作用机制：通过抑制微管组装来抑制细胞的分裂 2 DM1临床研究发现：稳定、非裂解的硫醚键连接子（MCC)具有高效的疗效 * 毒素主要在细胞增殖过程中发挥作用，对其非分裂和静息的细胞没有作用 与分子的疏水性有关（连接子也是疏水性的：在血液或代谢器官（肝脏、肾脏）中意外释放游离型毒素可穿透细胞膜，并可能引起严重的副作用 耐药肿瘤细胞可能会限制ADC的活性（由药物转运蛋白表达或活性增加，加快疏水性化合物外排造成 作用微管的ADC药物的缺陷 目前开发带有负电荷α-磺酸基或极性短PEG的高度水溶性亲水性连接子，以增加溶解性