一氧化氮与心血管疾病幻灯片.ppt

NO作用机制： NO弥散进入VSM细胞内，激活鸟苷酸环化酶，从而使三磷酸鸟苷转变为环磷酸鸟苷。使得肌球蛋白去磷酸化，进而使VSM松驰，血管扩张血压下降。 * （二）维持心输出量 负性肌力和降低心肌氧耗量 *内源性或外源性NO对离体豚鼠心脏 *用L-NAME动脉注射 对心肌收缩力和氧耗量无明显影响 *麻醉犬：L-NAME，可使体循环阻力增加和剂量依赖性的血压升高。 参与冠脉收缩与舒张的动态平衡，使动脉始终维持较低张力，对冠脉基础血流量无影响。 * （三）抑制血小板粘附聚集，参与内皮抗血栓作用 有效的血小板抑制剂*可抑制由ADP诱导的血小板聚集 *血小板中含有NOS，其活性随血小板激活而增加。 与前列环素抗血小板聚集有协同作用 内皮表面的抗血栓作用取决于两者作用的协同。 使血小板中甘油醛3‘磷酸脱氢酶发生ADP核糖基化。 * （四）抑制能量代谢 NO通过3种不同途径抑制ATP的产生： —通过转移ATP-核糖到3-磷酸甘油醛脱氢酶阻止葡萄糖分解； —通过结合到顺式-乌头酸酶的血红素基团阻断三羧酸循环； —结合到辅酶Q还原酶的血红素基团而抑制氧化磷酸化。 * NO病理生理作用 （一）败血症休克—低血压 机制：G-释放的内毒素可以触发MФ和T淋巴细胞炎性细胞因子引起败血症休克和释放IL-1、IL-2、TXA2、IFN-?和TNF-?、?，诱导MФ和VSMCs的iNOS过度表达，导致NO过量生成，引起血管扩张和组织的损伤。 NOS抑制剂：可以逆转内毒素诱导的低血压，同时可改善临床上难治性低血压。 * （二）与心肌收缩功能不足的关系 心力衰竭时，NO可能通过下列途径增加释放： —TNF- ?、IL-2和IL-6通过激活cNOS，使NOS mRNA在心肌细胞表达增多； —炎性细胞因子可使心肌细胞iNOS活性明显提高，这可能是心衰患者心肌收缩功能不全的原因； 心衰时NO代偿性增多： —可减弱?肾上腺素能受体激活产生的正性肌力作用，而CHF患者此受体敏感性下降。 —NO可对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力；负性肌力可使心肌收缩减弱，耗氧降低 —释放过量，具有细胞毒性作用，可影响组织细胞的能量代谢等。 * （三）心肌缺血再灌注损伤（I/R, ischemia/reperfusion） 再灌注期间，激活的白细胞和MФ渗入到心肌缺血区，释放出炎症介质和细胞因子，激活心肌iNOS，导致过量NO生成，进而加重心肌损伤。 I/R可引起细胞凋亡。其严重程度与iNOS活性增高相一致。先用S-甲基异硫脲硫酸盐抑制iNOS可明显增加局部心肌血流和改善左室功能。因此推测iNOS生成增多可能是心肌细胞凋亡的机制之一。 IV SOD，可减少ONOO-和OH?的形成，减轻内皮功能障碍和改善动脉压，保护心肌功能。 适量的NO抑制中性白细胞吸附和浸润到血管壁和心肌组织。NO前体SPM-5186能减轻兔I/R模型中心肌坏死和白细胞的集聚。从而减轻炎症反应。 * （四）与动脉粥样硬化的关系 内皮基础水平的NO通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，抑制AS形成； HC导致内皮功能受损，减少基础和药理刺激引起的内皮NO释放，导致NO抗AS功能减弱； 白细胞粘附是AS?的早期因素。NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1?8的活性或抑?制其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。 NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制SMC的分裂和增殖，通过抑制其增殖减少其胶原纤维、弹力纤维的产生，进一步防止动脉粥样斑块和硬化的形成和发展。 L-arg能恢复HC损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。 * （五）冠状动脉痉挛（CAS） NO作为一种重要的心血管调节因子，有很强的扩张血管作用。eNOS的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态、防止CAS的重要条件。 CAS患者存在eNOS基因的