肿瘤标志物检验幻灯片.ppt

目 录 （原癌基因） * 三、抑 癌 基 因Anti-oncogenes * 抑癌基因(cancer suppressive gene, anti-oncegene) 抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。在70年代广泛研究癌基因之前，通过体细胞杂交、流行病统计学及细胞遗传学分析已指出，存在能抑制细胞转化的基因表型。 （一）、抑癌基因的基本概念 * 关于肿瘤细胞的增生能被某种基因产物抑制的概念，首先来自体细胞杂效试验。Harris于1969年发现，正常细胞与肿瘤细胞融合所产生的杂交细胞不再具有致瘤性，提示从正常细胞来的某种基因起抑制肿瘤发生的作用。而当融合细胞丧失了含有这种特殊基因痤的染色体时，则可以重现其致瘤性，从而证明该染色体携带抑癌基因。 * 细胞杂交试验 正常细胞 肿瘤细胞 非肿瘤型杂交细胞 杂交融合 肿瘤细胞1 肿瘤细胞2 杂交融合 非肿瘤型杂交细胞 正常细胞 失去某些基因 肿瘤细胞 * （二）、常见的抑癌基因 * 癌基因、抑癌基因与肿瘤发生 * （一）获得启动子与增强子 （二）基因易位、重排 （三）原癌基因扩增 （四）点突变 （五）甲基化程度降低 出现新的表达产物 出现过量的正常表达产物 出现异常、截短的表达产物 一、癌基因活化的机制 癌基因被激活的结果 * 二、原癌基因激活与肿瘤发生 （一）、ras 基因变异与肿瘤发生 （二）、myc 基因变异与肿瘤发生 （三）、neu 基因变异与肿瘤发生 （四）、bcl 基因变异与肿瘤发生 （五）、mdm2 基因 * 三、抑癌基因失活与肿瘤发生 （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因） Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。Rb的突变导致视网膜瘤。散发性Rb发生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤。 在G1期Rb与E2F结合，抑制E2F的活性，在G1/S期Rb被细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2 ）磷酸化失活而释放出转录因子E2F，促进蛋白质的合成，使细胞周期运行。 * 1、Rb基因 105KD、 27个外显子，含25个AA残基，单链，去磷酸化为活性形式。 2、Rb基因的生物学功能 （1）、监控、限定细胞周期按程序进行（负调控） （2）、抑制C-myc、 C、fos 的转录，负调控细胞增殖 （3）、结合存在与细胞中的异常蛋白，病毒蛋白防止其使细胞 转化。 3、Rb基因失活与肿瘤发生 * G0 G1期 Rb蛋白 E-2F S期 E-2F DNA mRNA DNA P Rb蛋白 E2F是与细胞周期运行相关的转录激活因子，它可激活DNA 聚合酶、二氢叶酸还原酶、胸苷酸激酶等的转录。 * * （二）P53蛋白——基因卫士 1、P53基因与表达蛋白的结构 人P53基因位于17P13.1,全长16-20kb,含有11个外显子，蛋白分子量53kD（393aa）。 P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。 过去一直将P53基因认为癌基因，后来证实野生型P53基因是一种抑癌基因。 * 2、P53蛋白的生物学功能 3、P53基因的失活与肿瘤的发生 （1）、基因卫士，监控基因的完整性，特别是阻止DNA损伤未修复就进入细胞周期，它可激活一抑癌基因P21的转录，阻止细