丙型肝炎和乙型肝炎重叠感染的免疫学研究4.docVIP

丙型肝炎和乙型肝炎重叠感染的免疫学研究 丙型肝炎和乙型肝炎的重叠感染较单一感染有更大的发展成肝硬化、肝细胞癌的风险，由于两种病毒的相互作用, 使HBV/HCV重叠感染的治疗要远复杂于HBV和HCV的单一感染, 理想的抗病毒治疗是两种病毒都能清除[1]。通过加强对丙型肝炎和乙型肝炎重叠感染的免疫学研究，尤其是在血清标志物、细胞因子方面深入探讨，可帮助我们进一步了解丙肝、乙肝重叠感染患者的生化免疫机理及病理改变，并对HBV/HCV重叠感染者体内何种病毒起主导作用或者说对肝脏的损害以哪种为主做出理想评估，从而为临床有效防治HBV/HCV重叠感染肝炎提供免疫学依据。 1.丙型肝炎的免疫学研究概况 丙型肝炎是一种由丙肝病毒引起的肝脏急慢性炎症[2]，目前世界上约有2亿人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C vires，HCV),中国约有3700万～4000万[3]。HCV感染后大约10％～15％的感染者在感染后能通过病毒特异性免疫应答清除病毒而呈自限性过程，超过80％的HCV感染者不能清除HCV而形成慢性感染，约20％进而发展成为肝硬化、终末期肝病、肝癌等[4]。 1.1丙型肝炎血清标志物与RNA HCV感染后的血清标志物检测是丙型肝炎病原学诊断的基础，其标志物主要包括HCV-RNA和抗HCV[5]，现已建立了酶联免疫吸附试验(E LISA)和重组基因抗原免疫印迹试验(RIBA) 检测抗HCV的方法[6]。丙型肝炎病毒RNA（HCV-RNA)阳性结果提示HCV复制活跃，传染性强，转阴提示HCV复制抑制，预后较好[7]。丙型肝炎病毒抗体（抗-HCV）阳性是有传染性的标志，并不是保护性抗体[8]；慢性丙型肝炎时，抗-HCV的阳性率约为70%～80%，故阴性者不能排除患丙型肝炎的可能；IgM主要用于早期诊断，持续阳性可作为发展为慢性肝炎的指标，或提示病毒持续存在，并有复制能力[9]；IgG阳性提示有HCV感染，不能作为早期诊断指标。HCV感染的血清流行病学调查表明[10]，输血后非甲非乙型肝炎患者血清抗HCV阳性率达70%有的甚至90%，抗HCV阳性者即HCV感染者, 其血清中往往能检出HCV一RNA。在急性丙型肝炎和慢性肝炎中抗HCV的Ig G亚型以lgG为主, 而重型丙型肝炎中绝大多数属lgG。动态观察HCV-RNA和抗-HCV的变化，可作为预后判断和干扰素等药物疗效的评价指标[11]。 1.2丙型肝炎IL-6、IFN-γ变化及干扰素治疗 众多的研究表明[12],免疫因素尤其是细胞免疫异常可能是丙型肝炎发病的重要机制，而细胞因子在其中起着重要的作用，HCV感染可引起CD+4和CD+8T细胞产生多种细胞因子,如IL-6、IFN、IL-2、IL-10、IL-8、TNF等，继而介导T和B细胞的免疫反应。未被感染的人淋巴母样细胞中存在除IL-8以外的其他全部细胞因子的mRNA, 当其被HCV感染时, IFN等活性受到抑制,病毒滴度增长[13-14]。检测丙型肝炎患者血清中 IL-6、IFN水平在一定程度上反映了机体的免疫功能状态和肝细胞损伤的程度，具有临床应用价值[15]。其中，细胞因子IL-6与肝细胞的炎症反应关系密切，HCV感染人体可以诱导机体IL-6水平的显著升高，进而介导肝细胞的损伤。 相关研究报道[16]，丙型肝炎患者血清IL-6 水平均非常显著地高于正常人组（P〈0．01），且与ALT（谷丙转氨酶）、TBIL（总胆红素）水平呈明显的正相关。慢性HCV感染者外周血中存在Th1、Th2细胞失平衡，以Th2型免疫应答为主，Th1/Th2细胞失平衡在慢性HCV感染发展过程中起重要作用。部分学者对慢性HCV感染者血清进行动态检测，发现IL-6有逐渐增高的趋势，IFN-γ有下降趋势，慢性肝炎急性发作时，IL-6、IFN-γ有所增高[17]。另有资料表明[18]IL-6 等细胞因子变化还与丙肝后肝硬化及肝癌有关。 目前最有效的治疗丙型肝炎的方法是干扰素疗法[19]，干扰素可调节宿主对病毒感染的免疫应答，其对HCV的第2和第3基因型的感染治疗效果较好,而对第1基因型的感染则效果较差；在基因1型的完成治疗后24周的持续应答（SVR）约为42-46%，在基因2和3型的SVR达到76-82%，但仍有大约50%的基因1型患者和40%的基因4型患者没有达到SVR，SOC对于这些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故基因1型和4型通常被称作难治性基因型[20-21]。相关研究发现[22]IFN-α的抗病毒效应与某些细胞因子( IL-2、IL-4) mRNA 的诱导和另一些细胞因子( IFN-r、IL-10、IL-8、IL-12、IL-18、TNF ) mRNA 的抑