NK细胞杀伤靶细胞机制（1）.pdf

NK 细胞杀伤靶细胞机制 1 穿孔素/颗粒酶途径: 颗粒酶与穿孔素一起贮存于NK 细胞的胞浆颗粒中，NK 细胞借助其FcrRⅢ与 结合于靶细胞上的IgG Fc 段结合，活化的NK 细胞就将颗粒酶和穿孔素一起释放 入细胞间隙。穿孔素的结构类似补体 cq，可直接在靶细胞膜上形成跨膜通道， 使细胞膜的通透性增加，最终引起靶细胞发生渗透性裂解。穿孔素形成的传膜孔 道有利于颗粒酶进入靶细胞。此外，穿孔素还引起颗粒酶在靶细胞胞浆和胞核的 重新分布，使颗粒酶聚集在其裂解部位，有利于裂解靶细胞。最终使靶细胞凋亡。 2 Fas/FasL 途径： Fas 分子也称为APO－1 或CD95，属于 Ι型跨膜糖蛋白，FasL 是Ⅱ型跨膜糖 蛋白, 当FasL 与Fas 结合时，Fas 可以向细胞传递“死亡信号”，数小时内细胞 凋亡。Fas 的凋亡信号主要是通过与其胞浆区相关的死亡结构域蛋白（FADD）介 导的。Fas 与 FasL 结合后，受体发生多聚化，胞浆区的死亡结构域蛋白（DD） 也发生多聚化，使得位于胞浆内的FADD 可以通过其C 端的DD 与受体胞浆的DD 结合。FADD 一方面通过C 端的DD 结合Fas，另一方面通过N 端的死亡反应结构 域（DEM）与caspase－8 N 端的DEM 结合，通过caspase－8 诱导效应性caspase 蛋白酶的激活，降解自身的DEM 并最终导致细胞凋亡的发生。 4 TNF- α途径： NK 细胞可以分泌细胞因子TNF- α，TNF 通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性， 导致多种水解酶外漏；②影响细胞膜磷脂代谢；③改变靶细胞糖代谢使组织中 pH 降低；④以及活化靶细胞核酸内切酶，降解基因组DNA 从而引起程序性细胞 死亡等机理杀伤靶细胞。TNF 引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作 用过程。 NK 细胞杀伤靶细胞的机制－ADCC 途径 NK 细胞表达的FcγRⅢA (CD16)主要结合人的IgG1 和IgG3 的Fc 端（Cγ2、 Cγ3功能区），在针对靶细胞特异性IgG 抗体的介导下，可杀伤相应的靶细胞， 这一杀伤过程称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity,ADCC）。IL-2 和 IFN- γ明显增强NK 细胞介导的ADCC 作用。NK 细胞发挥ADCC 后，其本身表达Fas 并可通过Fas/FasL 机制发生化活 诱导的细胞死亡。 1 2