SGLT-2抑制剂介绍ppt参考课件.ppt

* SGLT-2抑制剂简介 * 目前常用的降糖药分类 药物分类 作用靶点或机制 磺酰脲类促泌剂 胰岛β细胞 非磺酰脲类促泌剂 胰岛β细胞 胰高血糖素样肽-1（GlP-1） 胰岛β细胞 二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂 间接作用于胰岛β细胞 噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 激活核内过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ），调节胰岛素反应基因的转录 双胍类 增加细胞对葡萄糖的无氧酵解、提高靶细胞对胰岛素敏感性 α-葡萄糖苷酶抑制剂 小肠上皮刷状缘 胰岛素释放 利用 吸收 SGLT-2抑制剂？ * 钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs） 肾脏中参与葡萄糖重吸收的两大类蛋白：钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLTs）和易化扩散的葡萄糖转运蛋白（GLUTs）。 SGLT主要分布于肾小管上皮细胞管腔侧，小管液中葡萄糖通过SGLT主动运输进入细胞后，又能被上皮细胞基底膜侧的GLUT通过易化扩散至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。 SGLTs在肾脏葡萄糖重吸收的过程中起关键作用 * SGLT-2的重要性是通过家族性糖尿综合征（FRG）进一步确认的 FRG是一种良性的代谢紊乱疾病，由家族遗传性常染色体基因紊乱导致的SGLT-2基因缺失，最终形成糖尿 大多数FRG患者无其他症状，肾脏功能正常，不会产生低血糖或血容量不足的现象，预期寿命同健康人，为SGLT-2抑制剂的临床应用奠定了基础 李莹等.糖尿病治疗的新希望——SGLT2抑制剂.中国新药杂志,2011,20(21):2073-2079 王靖宇,常宝成.SGLT-2抑制剂用于2型糖尿病患者的中国证据.药品评价,2015,12(5):36-41 选择性SGLT-2抑制剂应运而生 * SGLT-2抑制剂的发现 1835年，法国化学家在苹果树根中提取了一种称为根皮苷的物质，最初用来治疗感染性疾病，尤其是疟疾，后来发现具有增加尿糖的作用 具有抑制SGLT-1和SGLT-2双重活性 口服生物利用度低（仅15%）且作用于 SGLT-1引起腹泻，脱水 研发高选择性类似物以提高生物利用度及安全性成为热点 刘文杰,陈林等.2型糖尿病的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,2015,36(3):121-125 * SGLT-2研发现状 目前SGLT-2抑制剂可分为三类：O-苷类、C-苷类、其他（N-苷类、类糖） O-苷类对SGLT-2选择性低，且O苷键易被肠道内β-葡萄糖苷酶水解 C-苷类降低了分子对糖苷酶的敏感性，进而避免了胃肠道内分解，且对SGLT-2选择性高，成为目前研究的重点 刘文杰,陈林等.2型糖尿病的克星——SGLT-2抑制剂.国外医药抗生素分册,2015,36(3):121-125 * SGLT-2抑制剂作用机制 选择性地抑制肾脏近曲小管上皮细胞膜管腔侧的SGLT-2，减少葡萄糖重吸收并促进尿糖排泄，进而降低血糖，因其并不促进胰岛素分泌，并具有胰岛素“节约效应”，这对改善胰岛β细胞功能，降低细胞糖毒性，逆转“高糖-胰岛细胞受损-血糖升高”难以控制的恶性循环有积极作用。 降血糖作用不依赖胰岛β细胞功能，故适用于胰岛β细胞受损的和产生胰岛素抵抗的患者。 * SGLT-2抑制剂作用靶点在肾脏，影响了葡萄糖重吸收的环节，为糖尿病的治疗开辟了新的治疗思路 * SGLT-2抑制剂的疗效 大量研究表明SGLT-2抑制剂与安慰剂相比降低HbA1c约0.5%-1%，初始下降幅度与目前标准治疗的常用口服降糖药相似 单药、联合口服用药或使用胰岛素时都有很好的降低HbA1c的作用，对于单药或联合治疗仍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，使用SGLT-2抑制剂仍有效 作用机制不依赖于胰岛素，在2型糖尿病的任何阶段均可能被应用 eGFR＜45-60ml/min/1.73m2时疗效会降低 减重（~2kg，且6~12个月保持稳定）、降压（同时降低收缩压和舒张压） 降低血尿酸水平和尿蛋白 于淼.SGLT-2抑制剂的疗效和安全性.糖尿病天地 临床,2015,9(7):358-361 * 常见不良反应 尿路及生殖系统感染 较低的低血糖风险 血容量相对不足 恶性肿瘤 2015年ADA/ESDA新增了有关SGLT-2抑制剂联合用药的推荐，但并不作为首选，目前来看，认为是一种适合二、三线用药，可与二甲双胍或其他药物联合使用 * 目前批准上市的SGLT-2抑制剂 通用名 商品名 研发公司 上市时间 规格 SGLT-2：SGLT-1 Canagliflozin 卡（坎）格列净 Invokana 杨森制药三菱田边 2013年3月FDA 100mg 300mg 200 Dapagliflozin 达格列净 Forxiga 阿斯利康百时美施贵宝 2012年11月（EMA批准） 2014年1月 （FDA批准） 5mg 10