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S100 蛋白家族在肿瘤中的研究进展 　　【摘要】 S100 蛋白家族在肿瘤发生发展中发挥重要 作用。在 s100 基因家族中，共 22 种异构体聚集在染色体 1q21 上且常在肿瘤组织中异常表达。S100 蛋白参与许多细 胞内外功能，比如调节细胞内环境 Ca2+稳态、细胞增殖与凋 亡、细胞侵袭、蛋白磷酸化、细胞支架构成、自身免疫和炎 症等。许多研究表明 s100 蛋白异常表达与肿瘤进展及预后密 切相关。因此，S100 蛋白将有望成为新的肿瘤标志物和靶向 治疗目标。本文将重点阐述 s100 蛋白在肿瘤中的作用。 　　【关键词】s100；细胞凋亡；细胞增殖；细胞分化；肿 瘤 　　【中图分类号】R730.2 【文献标识码】B 【文章编号】 1004-4949 （2014 ）05-0698-01 　　S100 蛋白在细胞内外各种生物学过程中的复杂功能对 肿瘤的发生进展发挥重要作用。对于 s100 蛋白促进肿瘤恶化 和转移中的生物性行为，未来研究需要更深的揭露其具体的 分子机制和信号通路，为临床治疗提供新的治疗靶点和标志 物。 　　1 S100 的生物性 　　S100 基因家族是 EF-hand 类型 Ca2+结合蛋白中最大的 亚族。迄今为止，S100 基因至少 25 种不同的异构体，其 中 22 种位于异变染色体 1q21 上。S100 蛋白以同源二聚体 或二聚体复合物的形式存在[1]。大多数 S100 蛋白经过构象 的改变都可与Ca2+结合，这种与不同靶蛋白结合的能力使其 表现出广泛的细胞内外活性。S100 蛋白细胞内功能包括调节 内环境Ca2+稳态、细胞周期循环、细胞生长与迁移、细胞支 架构成、转录分子调控等。与此相反，细胞外 S100 蛋白以 细胞因子结合到细胞表面受体的方式，如晚期糖基化终末产 物（RAGE ）和Toll 样受体（TLRs ）发挥功效[2]。s100 密 切参与肿瘤发生和进展的生物学行为，使其备受瞩目。许多 研究支持 S100 蛋白与肿瘤的密切关系，首先大多数 S100 基 因聚集在 1q21 染色体上，后者极易发生染色体的重组，促 肿瘤发生；其次，在许多恶性肿瘤中 S100 蛋白表达增加， 推测其异常表达与肿瘤发展相关；最后，某些 S100 蛋白可 与肿瘤相关蛋白作用并调节 NF-kB 、p53 和β连锁蛋白等肿 瘤因子，加速肿瘤发展。因此，S100 蛋白在肿瘤发生及转移、 肿瘤微环境调节、肿瘤预后及其作为生物标记和预后因子的 潜力中扮演重要角色。S100 蛋白参与肿瘤发生和进展机制的 阐明，将有助于我们对肿瘤发生的更深入了解并有望使其成 为肿瘤治疗的新靶点。 　　2 S100 蛋白信号通路 　　研究报道，许多 S100 蛋白家族成员都可以和 p53 结合 发挥作用。P53 与 S100A2、S100A9、S100A14 和 S100B 等 结合形成自控反馈通路，并刺激其它 S100 蛋白的分泌。总 得说来，S100 蛋白通过影响 p53 的活性介导细胞循环的调节 和细胞生长。S100A2 以Ca2+依赖性方式结合p53 并活化p53 转录活性，可加强 p53 在细胞阻滞和凋亡中的功能。S100A4 过表达通过隔绝 p53 并上调 p53 靶基因蛋白驱动细胞进入 G2/M 期，值得一提的是 S100A4 还能活化野生型 p53 的 p21/WAF1 、MDM2 等靶基因；另一方面，S100A4 与 p53 的 结合抑制了其磷酸化。然而，S100A4 可展示出了不同的调 节机制，它的过表达导致 p21/WAF1 转录的抑制，却诱导前 凋亡基因 BAX 的表达。相应的，S100A4 却能增强了 p53 依 赖的细胞凋亡。这些现象揭示了 S100A4 通过 p53 及 p53 依 赖的细胞凋亡发挥其在肿瘤发生发展中的功能。S100A6 同 样可以和 p53 以Ca2+依赖的方式提高 p53 转录活性，促进其 凋亡作用。其中 S100A9 以p53 为靶基因，触发 p53 依赖的 细胞凋亡并介导凋亡路径，从而影响 p53 功能并干预 p53 的 转录活性。S100B 对 p53 表现出了双重调节效应――在正常 细胞中，S100B 通过 Ca2+依赖性信号途径提高 p53 核转录， 然后促进 p53 调节的细胞增殖抑制和凋亡；在肿瘤细胞中， S100B 结合 p53 以抑制其磷酸化并破坏p5