《兽医药理学》抗微生物药.doc

Antimicrobial Agents抗微生物药物 第一节概论 第二节抗生素 第三节化学合成抗菌药 第四节抗真菌与抗病毒药 第二节抗生素 青霉素的发现：1928年的一天，弗莱明在研究导致人体发热的葡萄球菌时，发现平皿上污染的青霉菌有拮抗和溶解球菌菌落的现象，后来从青霉菌培养物中获得一活性物质，称之为“青霉素”。澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里因进行青霉素化学制剂的研究，而与弗莱明获1945年诺贝尔生理学和医学奖。 一、β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics） （一）β-内酰胺类抗生素的特性 （二）青霉素类抗生素 （三）头孢菌素类抗生素 （四）β-内酰胺酶抑制药及其复方制 β-Lactam antibiotics:指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，母核中的β-内酰胺环是抗菌活性基团。具有抗菌作用强，毒性低、临床疗效好的优点 分类(classification)：青霉素类：基本结构为6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为7-氨基头孢烷酸 非典型的β-内酰胺类抗生素（青霉烯类、碳青霉烯类、单酰胺环类、氧头孢烯类、β-内酰胺酶抑制剂） (一)β-内酰胺类抗生素的共性 1)化学结构：青霉素类的基本结构为6-氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。母核中β-内酰胺环是抗菌作用所必需，侧链则决定此类抗生素的抗菌及药理作用的特点。 2)有交叉过敏反应 天然青霉素和半合成青霉素（完全交叉过敏反应） 天然青霉素和头孢菌素类（部分交叉过敏反应） 半合成青霉素和头孢菌素类（部分交叉过敏反应） 3)抗菌机理相同 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）抑制胞壁粘肽合成，造成菌胞壁缺损，大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破裂、死亡;促发自溶酶活性，使细菌自溶或胞壁溶解而死亡。由于哺乳动物细胞无细胞壁，不受β-内酰胺类抗生素的影响，故对动物的毒性小。 4)有六种药物作用类型 根据药物通过第一道穿透屏障的易难度；对β-内酰胺酶的稳定性；与靶位的亲和力不同； 将β-内酰胺类药物的抗菌作用分为6种类型： I类：窄谱抗生素: 如青霉素G及青霉素V，容易透过G+粘肽层，但不能透过G-菌的外膜障，属于仅对G+菌有效而对G-菌无效的窄谱抗生素； II类：广谱β-内酰胺类: 如氨苄西林、羧苄西林、阿莫西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能适度透过G+菌的粘肽层，又能很好地透过G-菌的外膜，因而广谱抗菌，但对G+菌的作用不如青霉素G； Ⅲ 类：不耐酶的青霉素 如青霉素G，能被G+球菌细胞外的β_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性； IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶 如苯唑西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对G+球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变PBPS结构者无效； V 类：耐革兰阳性球菌产生少量的酶 如羧苄西林、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量β_内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活； VI 类：耐酶药 如第三、四代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的β_内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。 5)耐药机制 ①产生水解酶 β‐内酰胺酶使β‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。 ②与药物结合 β‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位－PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism）。 ③ 改变PBPs 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs，与药物的亲和力下降。 ④改变菌膜通透性 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。 ⑤ 增加药物外排 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、 外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。 ⑥ 缺乏自溶酶： 对某些金葡菌杀菌力差与此有关 （二）青霉素类 为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，β‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分 天然青霉素（natural occurring penicillins)：杀菌力强、毒性低、价廉，抗菌谱窄、胃酸和酶水解，对金葡菌易产生耐药性。 半合成青霉素(semisynthetical penicillins)：广谱(broad spectrum)、耐酸、耐酶(resistance to β-lactamase )。 1、天然青霉素 从青霉菌的培养液中可获取F、G、K、X 等青霉素成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 青霉素（ben