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毒作用影响因素和联合作用 ( Modifying factors of toxic effect ); 环境因素 化学物 生物机体 化学物毒性影响因素;
;化学物因素;一、化学结构 “SAR”与” “QSAR” 1. 取代基团的毒性差异 如: 苯—抑制造血功能与麻醉作用; 甲苯—抑制造血功能↓,麻醉作用↑; 苯胺—使Hb形成高铁Hb; 硝基苯—肝脏毒性; 苯酚—细胞原浆毒。;;三种卤代甲烷的急性吸入毒性
卤代甲烷种类 大鼠2hLC50值
碘甲烷 900mg/M3
溴甲烷 1080-2580mg/M3
氯甲烷 6600mg/M3; 取代基团的位置不同毒性不同 苯环两个基团位置: 对位>邻位>间位毒性 对称>不对称分子毒性 如: 对苯二甲酸>邻苯二甲酸毒性 1,2-二氯甲醚>1,1-二氯甲醚毒性; 2. 异构体与立体构型的毒性差异 同分异构体 如:六六六农药 γ、δ-六六六—急性毒性强; β-六六六—慢性毒性大; α、γ-六六六—中枢神经兴奋作用; β、δ-六六六—中枢神经抑制作用。 立体异构体(手征性或对映体) 有“右旋(R)”与“左旋(S)”两种 氨基酸和糖类:用“D”和“L”表示 有旋光性:用“+”和“-”表示; 化学物手征性对毒性的影响原因: 对生物转化的影响: ①生物转化的位置(如:丁呋心定的羟化) ②立体构型的选择性(如:BaP环氧化与羟化) ③立体构型的转变(如:布洛芬R→S(药效高)) 对生物转运的影响: ①吸收速度(如:多巴“L”>“D”) ②排泄速度(如:特布他林“+”>“-” ) ③与血浆蛋白结合力(如:布洛芬“+”>“-”); 3. 同系物化学结构的毒性差异 ; ② 同系物化学结构的毒性差异 在碳原子数目情况下: 直链>支链烃毒性 (如:庚烷>异庚烷毒性) 成环化合物>不成环化合物毒性 (如:环戊烷>戊烷毒性); ③ 同系物分子饱和度的毒性差异 毒性随分子的不饱和度↑而↑。 一般: 乙烷毒性<乙烯<乙炔 ④ 与营养物、内源性物质的相似性 ----相似程度越大毒性越大。 因为: ①可借助于载体转运; ②容易发生竞争性反应。; 二、理化性质 1. 脂/水分配系数—“脂溶性与水溶性” (lipid/water partition coefficients) 脂/水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 一般来说: 脂/水分配系数大易在脂肪组织蓄积。 如:四乙基铅容易侵犯神经组织。 脂/水分配系数小,水中溶解度大,毒性大。 如:As2O3毒性>As2S3毒性 PbO>PbSO4>PbCO3毒性; 2.分子量、颗粒大小与比重 较小的亲水性分子,容易滤过(分子量<200)。 粒子越小,分散度越大,表面活性越大。 颗粒直径大小影响在呼吸道的沉积部位(气溶胶)。 如: 金属烟易引起呼吸道损伤。 离子可形成水合物,则不易通过膜孔,毒性低 (如小离子“钠离子”)。 比重大的有害气体容易引起危害。;;;3.挥发度(或稳定性)和蒸汽压 如: 苯与苯乙烯,二者LC50=45mg/L 但是苯的挥发性比苯乙烯大11倍,苯的危害性远较苯乙烯大。 常
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