非劣效、等效性、优效性.pdf

非劣效、等效和优效性检验及其适用范围 摘要：在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显 著性检验代替非劣效等设计的检验的情况， 下文探讨了二者的区别及 适用范围。 关键词：非劣效试验 等效性试验 优效性试验 一、 传统检验和区间检验 药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研 究，以判断和区别其实际的疗效如何， 审评中我们常见到的错误是采 用如下传统的假设检验： 无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效＝ 0 备择假设 H1 ： A 药的疗效≠B 药的疗效 结论：如 P0.05, 按 α＝0.05 的检验水准不能拒绝 H0 假设，如 P≤0.05 ，则接受 H1假设。 目前已经公认这种传统的假设检验（又称显著性检验）用于临床 试验判断药物的疗效是不合理的， 它不能准确区分两药疗效差异的方 向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义， 因此国际普遍采用非劣 效、等效或优效性假设检验。 传统的假设检验之所以不合理， 在于两个方面 , 一方面它所推断的 是两个总体均数在统计学是否不相等， 是纯粹的统计学意义， 而未体 现 实 际 的 临 床 意 义 ， 虽 然 有 单 双 侧 之 分 , 如 单 侧 为 H0: μ1- μ2=0,H1: μ1- μ20( 或 μ1- μ20), 但它检验的依然是样 本所代表的总体均数的统计学含义， 而未将实际临床意义包含进来考 虑。另一方面，对于传统检验的结论，如 P0.05, 表示两药疗效的差 别无统计学意义 , 不拒绝 H0 假设，说明现有数据尚无法对两药疗效 的总体均数是否不等的判断下结论，并不是当然的接受 H0 假设，并 非认为 H0 假设必然成立而两药疗效的总体均数一定相等，此时有可 能两药疗效的总体均数确实相似，也有可能是检验效能（把握度）不 够，尚需更大样本量进行检验；如 P≤0.05 ，两药疗效的差别有统计 学意义 , 也就是说，两药疗效的总体均数确实不相等，但这种统计学 意义的差异不一定具有实际的临床意义，也可能其临床意义却是优 效、等效或非劣效的。 因此，临床试验的统计学家们提出了区间假设检验的方法，提出 以临床意义的差异 Δ 来进行假设检验，这就是非劣效、等效和优效 性检验的概念和方法。 非劣效性试验指主要研究目的是显示对试验药的反应在临床意 义上不差于（非劣于）对照药的试验 (ICH －E9 的定义 ) 。 如果治疗差异（ A 药的疗效 -B 药的疗效） 0，则试验药的疗效较好； 治疗差异 0，则对照药疗效较好； 如果我们允许 A 药疗效比 B 药疗效 低一定范围 , 仍然认为两药疗效相当 , 即确定 Δ 表示临床意义上判断 疗效不差所允许的最大差异值 , 则如果治疗差异 - Δ，便是试验药非 劣效于对照药，此处的 Δ 称为非劣效试验的判断界值 （margin ）。 非 劣效试验的假设检验是 无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效≤ - Δ 备择假设 H1 ： A 药的疗效 -B 药的疗效 - Δ 结论：如 P0.025, 按单侧 α＝0.025 的检验水准不能拒绝 H0假设， 即无法判断 A 药不差于 B 药；如 P≤0.025 ，则接受 H1假