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非劣效、等效和优效性检验及其适用范围
摘要:在对国内临床研究报告的审评中我们经常遇到以传统的显
著性检验代替非劣效等设计的检验的情况, 下文探讨了二者的区别及
适用范围。
关键词:非劣效试验 等效性试验 优效性试验
一、 传统检验和区间检验
药品的临床试验一般要求设计为随机、盲法和对照药物比较的研
究,以判断和区别其实际的疗效如何, 审评中我们常见到的错误是采
用如下传统的假设检验:
无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效= 0
备择假设 H1 : A 药的疗效≠B 药的疗效
结论:如 P0.05, 按 α=0.05 的检验水准不能拒绝 H0 假设,如
P≤0.05 ,则接受 H1假设。
目前已经公认这种传统的假设检验(又称显著性检验)用于临床
试验判断药物的疗效是不合理的, 它不能准确区分两药疗效差异的方
向性和体现差异大小所揭示的临床实际意义, 因此国际普遍采用非劣
效、等效或优效性假设检验。
传统的假设检验之所以不合理, 在于两个方面 , 一方面它所推断的
是两个总体均数在统计学是否不相等, 是纯粹的统计学意义, 而未体
现 实 际 的 临 床 意 义 , 虽 然 有 单 双 侧 之 分 , 如 单 侧 为
H0: μ1- μ2=0,H1: μ1- μ20( 或 μ1- μ20), 但它检验的依然是样
本所代表的总体均数的统计学含义, 而未将实际临床意义包含进来考
虑。另一方面,对于传统检验的结论,如 P0.05, 表示两药疗效的差
别无统计学意义 , 不拒绝 H0 假设,说明现有数据尚无法对两药疗效
的总体均数是否不等的判断下结论,并不是当然的接受 H0 假设,并
非认为 H0 假设必然成立而两药疗效的总体均数一定相等,此时有可
能两药疗效的总体均数确实相似,也有可能是检验效能(把握度)不
够,尚需更大样本量进行检验;如 P≤0.05 ,两药疗效的差别有统计
学意义 , 也就是说,两药疗效的总体均数确实不相等,但这种统计学
意义的差异不一定具有实际的临床意义,也可能其临床意义却是优
效、等效或非劣效的。
因此,临床试验的统计学家们提出了区间假设检验的方法,提出
以临床意义的差异 Δ 来进行假设检验,这就是非劣效、等效和优效
性检验的概念和方法。
非劣效性试验指主要研究目的是显示对试验药的反应在临床意
义上不差于(非劣于)对照药的试验 (ICH -E9 的定义 ) 。
如果治疗差异( A 药的疗效 -B 药的疗效) 0,则试验药的疗效较好;
治疗差异 0,则对照药疗效较好; 如果我们允许 A 药疗效比 B 药疗效
低一定范围 , 仍然认为两药疗效相当 , 即确定 Δ 表示临床意义上判断
疗效不差所允许的最大差异值 , 则如果治疗差异 - Δ,便是试验药非
劣效于对照药,此处的 Δ 称为非劣效试验的判断界值 (margin )。 非
劣效试验的假设检验是
无效假设 H0: A 药的疗效 -B 药的疗效≤ - Δ
备择假设 H1 : A 药的疗效 -B 药的疗效 - Δ
结论:如 P0.025, 按单侧 α=0.025 的检验水准不能拒绝 H0假设,
即无法判断 A 药不差于 B 药;如 P≤0.025 ,则接受 H1假
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