药物临床试验方案设计(完整版).pdf

药物临床试验方案设计(完整版) 方案设计 (Protocol design)-临床试验操作流程 一、I 期临床试验方案设计要点 I 期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动 力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。 I 期临床试验方案应包括以下内容：  首页  试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名 （INN）、结构式、分子式、分子量、理 化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；  研究目的；  试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制备单位及制备日期、批号、有效期、 给药途径、储存条件、样品数量并附药检报告单；  受试者选择，包括志愿受纳入标准、排除标准、入选人数及登记表；  筛选前受试者签署知情同意书；  试验设计与研究方法（要点见后）；  观察指标（见后）；  数据处理与统计分析；  总结报告；  末页。 1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点  一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双盲对照试验；  最小初试剂量按 Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰 主编《临床药理学》第二版 1998:298）；  最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）；  剂量组常设 5 个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设 3 组，剂量与临床接近的 组人数 8～10 人，其余各组每组 5～6 人。由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一 个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者 中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验；  方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理 意外的条件与措施；  与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report form CRF）、试验流程图（Chart） 等。 2、单次给药药代动力学试验设计与研究方法要点  剂量选择：选择单次给药耐受性试验中全组受试者均能耐受的高、中、低 3 个剂量， 其中，中剂量应与准备进行临床 Ⅱ期试验的剂量相同或接近，3 个剂量之间应呈等比 或等差关系；  受试者选择：选择符合入选标准的 8~10 名健康男性青年志愿者，筛选前签署知情同意 书；  试验设计采用三交叉拉丁方设计，全部受试者随机进入 3 个试验组，每组受试者每次 试验时分别接受不同剂量的试验药，3 次试验后，每名受试者均按拉丁方设计的顺序 第 1 页第 1 页 药物临床试验方案设计(完整版) 接受过高、中、低三个剂量，两次试验间隔均应超过 5 个半衰期，一般间隔 7~10 天。 三交叉拉丁方方案 随机分组 第一次试验剂量 第二次试验剂量 第三次试验剂量 第一组 低 中 高 第二组 中 高 低 第三组 高 低 中  生物样本选择适宜的分离测试方法，最常用的方法为高效液相色谱法；应详细写明具 体的测试方法、测试条件和所用仪器名称、型号、生产厂等信息；  药代动力学测定方法的标准化与质控方法 精确度（Precision）：日内差CV%应 10%，最好5%。 重复性（Reproducibility）：日间差CV%应10%。 灵敏度（Sensitivity）：①要求能测出 3~5 个半衰期后的血药浓度，或能检测 出 1/10Cmax 浓度；②确定为灵敏度的最低血药浓度应在血药浓度量效关系的直线范围