2020相同成分不同品质.ppt

我们是不同的 氯吡格雷药理学 影响氯吡格雷作用的因素 1. 理化因素 晶型、稳定性－有效期 杂质含量分析 2. 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 3. 给药剂量： 50mg vs. 75mg 4. CYP 遗传多态性的影响 影响氯吡格雷作用的因素 1. 理化因素 晶型、稳定性－有效期 杂质含量分析 2. 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 3. 给药剂量： 50mg vs. 75mg 4. CYP 遗传多态性的影响 氯吡格雷的两种晶型构象比较 晶型 I ：单斜晶型 . 晶型 II ：斜方晶型 晶型的转化：成为稳定性最好的构象 晶型 I 晶型 II 氯吡格雷晶型 II 更具良好的稳定性 ? 热动力学试验表明，在不同湿度、温度（包含室温）条件下，氯吡 格雷晶型 II 具有最佳的稳定性 2003 年 , 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的 18 种声称含 氯吡格雷的波立维 ? 仿制药；这 18 种仿制药的质量直接与波立维 ? 相比 较 不同氯吡格雷产品杂质含量测定 检测方法说明 每个样本都在室温 40 ° C 、相对湿度 75% 条件下包装 待检，包装即刻后分两个时间点分别测所有样本的纯 度和杂质含量： ? Time 0: 包装完成即刻 ? Time 3m: 初始包装后在上述规定的温度、湿度条件 下存放 3 个月 样品含量－仿制品 No.16 含量低于允许范围 检测标准： 允许范围 : 液相色谱检测，标准品的 95% ～ 105 ％ 含量过低：液相色谱检测， 标准品的 86% 含量 95% 杂质：关于 R- 旋光异构体 ? R- 旋光异构体人体耐受性不能 耐受 它是氯吡格雷最为主要的杂质 成分 通常规定 R- 旋光异构体的检测范围应该是 : 在原料生产完成检测以及复检时，含量不得高于 1.0 % 在药品出厂前检测，含量不得超过 1.0 % 在达到药品的有效期检测，含量不得超过 1.5 % N O O Cl S H Chiral S O H OH O O 杂质含量－仿制品 No.16 高出波立维近 5 倍 % R - e n a n t i o m e r 主要杂质： R- 旋光异构体含量比较 3 个月时主要杂质含量 已超出检测范围 Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341 – 348 小 结 各种仿制药的质量检测结果显示出很大的不稳定性 与波立维 Plavix? 相比，多数仿制药（如 No.16 ）的质量存 在明显缺陷 : 杂质含量很高 氯吡格雷有效含量偏低 体外溶出度数据离散，显示了很大不稳定性 再次证明： 大多数仿制药的质量是无法与原研药波立维 ? 相提并论的 影响氯吡格雷作用的因素 理化因素 晶型、稳定性－有效期 杂质含量分析 药剂学因素 体外累积溶出度 体内生物利用度 给药剂量： 50mg vs. 75mg CYP 遗传多态性的影响 75mg 氯吡格雷是动脉粥样硬化血栓形成 的最佳治疗剂量 N=20 N=20 N=21 N=30 N=21 N=11 N=22 N=20 N=20 N=19 N=24 N=19 N=17 N=20 DAY 7 DA Y 28 氯吡格雷 安慰剂 10 mg 25 mg 50 mg 75 mg 100 mg 250 mg b.i.d. -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 M e a n % I n h i b i t i o n 血小板聚集抑制 噻氯吡啶 Boneu B, Destelle G (on behalf of CAPRIE study group). Platelet anti-aggregating activity and tolerance of Clopidogrel in atherosclerotic patients. Thrombo Haemo. 1996; 76(6): 939-943 药品质量的差异－影响疗效 药品质 量差异 原料药 的质量差异 制剂工艺的差异 质控标准的差异 引起用药安全 问 题的主要因素 病人数 出血 胃肠道 皮疹 中国急救医学 06 年 7 月第 26 卷第 7 期 P ? 0.05 国产氯吡格雷引起的副作用 美国家庭医师学会－谨慎对待各种仿制药！ AFFP 根据美国药物使用委员会历时二年时间对仿制药品的研究结 论在 1998 年年会上公布了“针对仿制药的白皮书”，白皮书详细阐述 了有关药物替换性的问题，并强调随意改换药物的危险性。 在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研 发产品的利用度的 ? 20% ，因此 仿制药的有效