第二十章 靶向制剂.pptVIP

第二十章 靶向制剂 1．掌握靶向给药系统的概念、分类、特点； 2. 了解靶向制剂的质量评价方法。 一、概述 概念 靶向制剂又称靶向给药系统（TDS），指借助载体、 配体或抗体将药物通过局部给药或全身循环而选择 性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内 结构的给药系统。 特点 ①能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统制剂地数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高； ②减少药物的用量，降低药物毒副作用； ③便于控制给药的速度和方式，从而提高了药品的安全性、有效性、可靠性和患者顺应性。 靶向制剂的要求 分类 从到达的部位分类可以分为三级 第一级：到达特定的靶组织或靶器官 第二级：到达特定的细胞， 第三级：到达细胞内的特定部位。 从靶向作用机制上分类，大体可分为以下三类 1. 被动靶向制剂 --- 自然靶向制剂 载药微粒被单核- 巨噬细胞系统摄取，转运至肝、脾、肺等器官组织。 微粒在0.1 ～ 0.5μm时，为肝、脾、肺和骨髓的单核-巨噬细胞系统所清除； 粒径在粒径在2.5～10μm时，大部分积集于巨噬细胞，小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于7μm的微粒通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 2. 主动靶向制剂 用修饰的药物载体将药物定向地运送到靶区。 3. 物理化学靶向制剂 应用物理化学方法是靶向制剂在特定部位发挥药效。 二、被动靶向制剂 利用药物载体（drug carrier）使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 被动靶向制剂的载体： 乳剂、 脂质体、微球、 微囊、纳米粒 注射用乳剂 脂质体 脂质体与细胞作用机制 脂质体的靶向性 脂质体的靶向性 脂质体的靶向性 微球与微囊 纳米粒(纳米球、纳米囊) 三、主动靶向制剂 修饰的药物微粒载体系统 前体药物和药物大分子复合物 修饰的药物载体 修饰的药物载体系统有：修饰的脂质体、纳米乳、微球、纳米粒等。 长循环脂质体、纳米粒 药物载体经修饰后（如用PEG修饰）可将疏水表面 由亲水表面代替，可以减少或避免单核-巨噬细胞系 统的吞噬作用，有利于靶向肝脾以外的缺少单核-巨 噬细胞系统的组织。 免疫脂质体、微球、纳米粒 利用抗体修饰，可制成定向于细胞表面抗原的免疫靶向制剂,提高专一靶向性。 人肝癌单克隆抗体HAb18与载有米托蒽醌的白蛋白 纳米粒化学偶联，制成人肝癌特异的免疫纳米粒； 丝裂霉素（MMC）脂质体上连接鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G，与相同剂量的游离药物相比抑制细胞活性提高4倍。 将抗体或配体结合在PEG的末端，则既可保持长循环，又可保持对靶体的识别。 糖基修饰的脂质体： 不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布。 带有半乳糖残基时可被肝实质细胞所摄取; 带有甘露糖残基时可被K细胞(杀伤性淋巴细胞) 摄取; 氨基甘露糖的衍生物能集中分布于肺内。 前体药物和药物大分子复合物 前体药物（prodrug）：是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。 包括抗癌药前体药物、脑部靶向前体药物、结肠靶向前体药物。 抗癌药前体药物： 癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和酰胺酶，某些抗癌药制成磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞定位。 若干肿瘤能产生大量的纤维蛋白溶酶原活化剂，可 活化血清纤维蛋白溶酶原成为活性纤维蛋白溶酶， 故将抗癌药与合成肽连接，成为纤维蛋白溶酶的底 物，可在肿瘤部位使抗癌药再生。 脑部靶向前体药物： 口服多巴胺的前体药物 L-多巴进入脑部纹状体，经再生可起治疗作用 ； 利用前体药物载体，发挥在脑部定位释药的作用：有些二氢吡啶（作载体）能进入脑的性质，在脑内氧化成为相应的、难于跨过血脑屏障的季胺盐，因而滞留在脑内，经脑脊液的酶或化学反应水解，缓慢释放药物而延长药效； 结肠靶向前体药物： 主要是利用结肠特殊菌落产生的酶的作用，在结肠释放出活性药物从而达到结肠靶向作用。 将地塞米松（抗肠炎药 ）与聚L-门冬氨酸（Mav=30000）酯化制成前体药物，与地塞米松溶液以同样剂量（1.18 mg / ml 二甲亚砜）经大鼠灌胃，前体药物的血中浓度明显较低，而在盲肠、结肠的浓度则增大30％~100％。 药物大分子复合物 药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物。主要用于肿瘤靶向的研究。 聚合物：PEG、右旋糖苷、N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA） 由于肿瘤中的血管生长迅速，外膜细胞缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损，大量血管渗透性调节剂生成，导致肿瘤血管对大分子物质的渗透性增加以及大分子物质滞留