进行性肌营养不良研究进展及相关基因.ppt

青年和成年发病，多在45岁以后 首发症状为上睑下垂和眼球运动障碍，双侧对称 逐步出现轻度面肌力弱，咬肌无力和萎缩，吞咽困难，构音不清，CK正常或轻度升高 临床表现 （OPMD） Gower（1902）首先报告，根据遗传方式、基因定位、临床肌萎缩以手肌、胫前肌为主，还是腓肠肌为主等将远端型肌营养不良又分为多个亚型，在40岁前起病的Welander型、Markesberry-Grigg-Udd型，在40岁以后起病的Nonaka型、Miyoshi型和Laing型 通常10～60岁之间起病，自肢端开始，主要影响手部和小腿肌肉，但较少见 临床表现（Distal MD） Kiloh－Nevin型 常染色体显性遗传，20~30岁缓慢起病 慢性进行性核性眼肌麻痹 无肢体肌肉萎缩和腱反射消失 病变主要侵犯眼外肌，易误诊为MG 临床表现（OMD） 属常染色体隐性遗传，1960年由日本学者福山首先提出，包括一类出生时或出生几个月内出现肌无力和肌张力低，可伴有不同程度中枢神经系统受累的一大组疾病 主要临床表现为脊柱后突，肌张力下降，常伴发髋关节脱位，近端关节挛缩，斜颈，而远端关节表现出惊人的松弛，弹性过度增高 临床表现（CMD） 福山型（Fukuyama type），本型的主要特点为进行性肌营养不良伴广泛的神经系统先天畸形，为常染色体隐性遗传，基因定位于9q31-33，编码蛋白为Fukutin 非福山型指除福山型以外的其它类型先天型肌营养不良，包括多种亚型 Merosin缺乏症，欧美多见，为常染色体隐性遗传，基因定位在6q22-23，患儿多在出生时或出生后6个月内发病，表现为肌力、肌张力低下，关节挛缩，面肌和呼吸肌受累，无眼部症状，没有或仅有轻微的精神发育迟滞 肌-眼-脑病，特点为先天性肌营养不良伴神经系统先天畸形，本型为常染色体隐性遗传，临床表现与福山型比较，眼部症状明显 临床表现（CMD） Walker-Warburg综合征，特点为先天性肌营养不良伴无脑回畸形或称滑脑症、小脑和视网膜异常，为常染色体隐性遗传，基因定位不清，患儿多在9个月内死亡 先天性肌营养不良合并脊柱强直综合征，为常染色体隐性遗传，基因定位于1p35-36，由Dubowitz首先报告，主要特点为肌张力低下，颈肌和呼吸肌受累明显， Ullrich病又称先天性无张力性硬化性肌营养不良症，由Ullrich于1930年首先报告，主要临床特点为自幼肢体无张力，肢体细长，躯干肌挛缩，本病进展极其缓慢，几乎不影响寿命 临床表现（CMD） 诊断及鉴别诊断 根据典型病史、遗传方式、阳性家族史、肌肉萎缩无力分布特点，结合血清肌酶升高，肌电图呈肌源性改变，肌肉活检病理为肌营养不良或肌源性改变的特征，多数肌营养不良症可临床诊断 进一步确诊或具体分型诊断需要用抗缺陷蛋白的特异性抗体进行肌肉组织免疫组化染色以及基因分析 进行性肌营养不良（PMD） 概 述 一组遗传性肌肉变性病 （progressive muscular dystrophy，PMD） 临床以特定肌群的肌力进行性丧失，肌酸激酶不同程度升高等为主要临床特征 根据主要受累肌群、遗传方式、发病年龄、有无肌肉假性肥大、病程及预后，可分为不同的临床类型 大多有家族史 分 类 假肥大型肌营养不良症 Duchenne型肌营养不良症 (DMD) Becker型肌营养不良症 (BMD) 强直性肌营养不良(Myotonic dystrophy) 近端强直性肌病（PROMM ） 先天性肌营养不良（CMD） 面肩肱型肌营养不良（FSHD） 肩胛腓骨型肌营养不良（scapuloperomeal） 肢带型肌营养不良（LGMD） Emery-Dreifuss肌营养不良（EDMD） 眼咽型肌营养不良（OPMD） 眼型肌营养不良（ocular muscular dystrophy） 远端型肌营养不良(distal muscular dystrophy) 进行性眼外肌麻痹（progressive external ophthalmoplegia） 分 类 按照遗传方式可分为 X性连锁隐性遗传型（XR） 常染色体显性遗传型（AD） 常染色体隐性遗传型（AR） PMD各种类型的基因位置、突变类型和遗传方式均不相同，其致病机制也不一样，各种类型均是一种独立的遗传病 不同类型基因变异导致编码蛋白的缺陷，由于不同的蛋白在肌细胞结构中所起的作用不完全相同，导致不同类型的肌营养不良 病因及发病机制 目前对DMD和BMD致病基因的编码蛋白dystrophin蛋白(即抗肌萎缩蛋白) 研究较多，dystrophin位于Xp21，是目前人类发现的最大的基因，长度约2.4～3.0MB，79个外显子，编码3685个氨基酸，组成dystrophin蛋白，分子量42