CAR-T 治疗难治或复发 B 细胞急性淋巴细胞白血病临床试验研究者手册.docx

第PAGE2页 CAR-T细胞治疗难治或复发B细胞急性淋巴细胞白血病 临床研究者手册 （精诚所至） 摘要 ****CAR-T细胞是####自主开发的针对CD19靶点的第二代CAR-T细胞制品，属于1类治疗用生物制品，是利用基因工程方法对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰后制备的注射用细胞悬液，具有可以特异性识别CD19抗原阳性肿瘤细胞的鼠源嵌合抗原受体（CAR），能够靶向识别并杀灭患者体内的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的 1.1 药物的理化性质和药学研究 （略） 1.3 拟用的临床适应症 拟用于治疗难治或复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。 1.4 非临床研究 （略） 1.5 临床研究 由研究者发起的****CAR-T治疗r/r B-ALL的临床研究结果显示，在***剂量范围内，****CAR-T对r/r B-ALL患者具有显著的疗效，3个月的完全缓解率（CR）高达100%；具有可接受的安全性，回输后可引起中性粒细胞减少、血小板计数降低、血钙降低、细胞因子释放综合征（CRS）等不良事件，但经过应急处理和治疗后，所有患者的症状均得到了缓解。 前言 急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是最常见的儿童和成人急性白血病之一，是一种生物学特征和临床异质性很大的疾病，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点，并广泛浸润肝、脾、淋巴结等组织器官并抑制正常造血功能，从而引起贫血、出血、感染和组织器官浸润的临床表现。根据淋巴细胞类型，ALL可分为B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和T细胞急性淋巴细胞白血病。在成人ALL中，B-ALL占到75%。 目前ALL的治疗方法包括化疗、放疗、异基因造血干细胞移植等。B-ALL治疗以标危及高危治疗方案为主。淋巴细胞白血病虽然对化疗敏感，缓解率高，但易广泛浸润及复发，预后均不理想。异基因造血干细胞移植是近年来发展起来的一种治疗恶性肿瘤的有效方法，但是在用于治疗白血病时，仍有约40%的复发率。对于这些难治或复发的B-ALL（r/r B-ALL）可以使用挽救化疗、再次异基因造血干细胞移植或支持治疗，但是疗效均不理想，5年总生存率约为7%。因此，临床亟需新的有效的治疗方法[1-2]。 细胞免疫治疗是一种被动免疫治疗，是肿瘤生物治疗的重要方式之一，对已无法进行手术治疗、不适用于放疗或经多周期化疗后出现严重的骨髓抑制、化疗耐药或不能耐受等情况的晚期恶性肿瘤患者疗效确切，相对安全，并能有效改善患者的生存质量，延长生存期。其中，临床研究最多的细胞免疫治疗是CAR-T细胞（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）治疗。CAR-T细胞治疗是利用基因工程方法，对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰，使其表达出可特异性识别肿瘤细胞的鼠源嵌合抗原受体（CAR），从而能够靶向识别患者体内的肿瘤细胞并进行攻击，达到治疗肿瘤的目的。CAR-T细胞治疗的最大优势在于其抗肿瘤作用的发挥不依赖于主要组织相容性复合物（Major histocompatibility complex，MHC）分子，以及肿瘤抗原靶标的选择不局限于蛋白质[3]。CAR-T细胞是将可识别抗原的scFv与间隔区、跨膜基序和T细胞的活化基序等结合为一体的产物。利用该融合基因修饰的T细胞，既能够特异性识别并结合肿瘤抗原，又具备T细胞自我更新和杀伤能力，可不受肿瘤局部微环境免疫抑制并以非MHC依赖性的方式特异性杀伤肿瘤细胞[4] 。 CD19分子属于免疫球蛋白超家族，为细胞表面信号传导复合体的一个组分，通过B细胞受体调节信号传导。CD19在不同分化阶段的B淋巴细胞表面均有特异性表达，95%以上的B细胞淋巴瘤和B细胞白血病均表达CD19。但CD19分子在多能造血干细胞和非B细胞表面并不表达。因此，以CD19作为CAR-T的作用靶点治疗CD19阳性的恶性肿瘤，所产生的毒副作用应该会相对较小。CD19 CAR-T的整个治疗流程包括：采集病人自体的T细胞，在体外通过慢病毒转染表达针对CD19的抗原识别位点，然后扩增（识别位点与细胞内信号通路相连，可以介导不依赖MHC方式的T细胞激活），最后将处理过的T细胞再回输患者体内，以杀灭CD19阳性的恶性肿瘤细胞。国内外大量CAR-T临床试验结果显示，CD19 CAR-T 治疗r/r B-ALL（难治或复发的B细胞急性淋巴细胞白血病）和r/r B-NHL（难治或复发的 B细胞非霍奇金淋巴瘤）患者具有明确的抗瘤活性和可接受的安全性。 美国FDA已经批准两款CAR-T细胞药物上市，分别为诺华公司的Kymriah和凯特公司的Yescarta。上述两种细胞药物的适应症分别为r/r B-ALL和r/r B-NHL