CAR-T细胞治疗难治复发的B细胞非霍奇金淋巴瘤的临床试验研究者手册.docx

第 CAR-T治疗难治或复发非霍奇金淋巴瘤 临床研究者手册 （精诚所至） 摘要 *** CAR-T是####自主开发的针对CD19靶点的第二代CAR-T细胞制品，属于1类治疗用生物制品，是利用基因工程方法对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰后制备的注射用细胞悬液，具有可以特异性识别CD19抗原阳性肿瘤细胞的鼠源嵌合抗原受体（CAR），能够靶向识别并杀灭患者体内的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。 1.1 药物的理化性质和药学研究 （略） 1.3 拟用的临床适应症 拟用于治疗难治或复发的非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）。 1.4 非临床研究 （略） 1.5 临床研究 由研究者发起的***CAR-T治疗r/r B-NHL的临床研究结果显示，在***体重剂量范围内，***CAR-T对r/r B-NHL患者具有显著的疗效，3个月的完全缓解率（CR）高达100%；具有可接受的安全性，回输后可引起中性粒细胞减少、血小板计数降低、血钙降低、细胞因子释放综合征（CRS）等不良事件，但经过应急处理和治疗后，所有患者的症状均得到了缓解。 前言 恶性淋巴瘤（也称为淋巴瘤）是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大、肝脾肿大，全身组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。按照瘤细胞的不同，淋巴瘤可分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两类。在我国，淋巴瘤是最常见的十大肿瘤之一。根据《中国肿瘤登记年报》公布的数据，2003年至2013年淋巴瘤的发病率约为5/10万。非霍奇金淋巴瘤在我国淋巴瘤患者中的占比达87.69%[1]。霍奇金淋巴瘤仅占所有淋巴瘤8.54%。 非霍奇金淋巴瘤是一种异质性较大的疾病。基于WHO（2008）分类，非霍奇金淋巴瘤分为：未成熟类淋巴样肿瘤，成熟B细胞肿瘤，T细胞和NK细胞肿瘤以及移植后淋巴增生疾病（PTLD）等。成熟B细胞淋巴瘤进一步可分为惰性淋巴瘤（如滤泡性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病等）以及进展性淋巴瘤（如弥漫性大B细胞淋巴瘤等）。弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤亚型，约占所有非霍奇金淋巴瘤的30-35%[2]。目前淋巴瘤的治疗方法主要有化疗、放疗、手术和骨髓移植。但由于高度异质性，淋巴瘤的治疗效果与预后与其病理类型和临床分期密切相关，r/r B-NHL患者往往预后不良。因此，临床亟需新的有效治疗方法。 细胞免疫治疗是一种被动免疫治疗，是肿瘤生物治疗的重要方式之一，对已无法进行手术治疗、不适用于放疗或经多周期化疗后出现严重的骨髓抑制、化疗耐药或不能耐受等情况的晚期恶性肿瘤患者疗效确切，相对安全，并能有效改善患者的生存质量，延长生存期。其中，临床研究最多的细胞免疫治疗是CAR-T细胞（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体T细胞）治疗。CAR-T细胞治疗是利用基因工程方法，对患者自体或者供体的T细胞进行体外基因修饰，使其表达出可特异性识别肿瘤细胞的鼠源嵌合抗原受体（CAR），从而能够靶向识别患者体内的肿瘤细胞并进行攻击，达到治疗肿瘤的目的。CAR-T细胞治疗的最大优势在于其抗肿瘤作用的发挥不依赖于主要组织相容性复合物（Major histocompatibility complex，MHC）分子，以及肿瘤抗原靶标的选择不局限于蛋白质[3]。CAR-T细胞是将可识别抗原的scFv与间隔区、跨膜基序和T细胞的活化基序等结合为一体的产物。利用该融合基因修饰的T细胞，既能够特异性识别并结合肿瘤抗原，又具备T细胞自我更新和杀伤能力，可不受肿瘤局部微环境免疫抑制并以非MHC依赖性的方式特异性杀伤肿瘤细胞[4]。 CD19分子属于免疫球蛋白超家族，为细胞表面信号传导复合体的一个组分，通过B细胞受体调节信号传导。CD19在不同分化阶段的B淋巴细胞表面均有特异性表达，95%以上的B细胞淋巴瘤和B细胞白血病均表达CD19。但CD19分子在多能造血干细胞和非B细胞表面并不表达。因此，以CD19作为CAR-T的作用靶点治疗CD19阳性的恶性肿瘤，所产生的毒副作用应该会相对较小。CD19 CAR-T的整个治疗流程包括：采集病人自体的T细胞，在体外通过慢病毒转染表达针对CD19的抗原识别位点，然后扩增（识别位点与细胞内信号通路相连，可以介导不依赖MHC方式的T细胞激活），最后将处理过的T细胞再回输患者体内，以杀灭CD19阳性的恶性肿瘤细胞。国内外大量CAR-T临床试验结果显示，CD19 CAR-T 治疗r/r B-ALL（难治或复发的B细胞急性淋巴细胞白血病）和r/r B-NHL（难治或复发的 B细胞非霍奇金淋巴瘤）患者具有明确的抗瘤活性和可接受的安全性。 美国FDA已经批准两款CAR-T细胞药物上市，分别为诺华公司的Kymriah