医学免疫学与病原生物学我国结核病疫苗和诊断制剂概述.docVIP

我国结核病疫苗和诊断制剂概述 2014-07-28 09:51 来源：中华结核和呼吸杂志 作者：卢锦标 王国治 近年来，结核病新型疫苗的发展非常迅速，据世界卫生组织(WHO)统计。2013年共有12种结核病疫苗处于临床期，其中包括我国处于临床Ⅲ期阶段用于潜伏感染者预防结核病的无细胞母牛分枝杆菌制剂M.vaccae疫苗(M.V疫苗)。 此外，我国还有多种结核病免疫预防用新生物制品在注册中。与国际上已进入临床试验阶段的其他疫苗和检测MTB潜伏感染者的试剂比较，国内同类研究的规模与进展并不逊色，但由于尚缺少相关文献，使得公众甚至部分结核病疫苗研究人员认为我国的结核病疫苗研究非常滞后和较为落后。 为此，我们将我国结核病免疫治疗用生物制品和注册中的新生物制品研究现状报告如下，供同行参考并提出批评建议，以促进我国结核病相关生物制品研发的进度。 一、M.V疫苗结核病新疫苗研究中进展最快的是治疗用疫苗，主要用于耐药结核病辅助治疗和缩短结核病疗程的免疫治疗。M.V疫苗研究始于20世纪90年代初，于2001年即完成临床研究并获得生产文号正式应用于临床。 该疫苗的安全性好，采用肌肉深部注射途径，可按细胞免疫基本原理在一定时问内多次注射，解决了国外类似制品皮内注射只能1次或3个月以上长问隔注射效果欠佳的缺点，明显提高了疗效。 1、M.V疫苗用于耐药结核病的辅助治疗：在90例耐多药结核患者接受M.V疫苗治疗的Ⅱ期临床研究中。将平均患病9．4年的患者随机配对分为3组：M.V疫苗组(28例)抗结核药物联合M.V疫苗治疗6个月，药物对照组(28例)采用抗结核药物治疗6个月，M.V疫苗对照组(34例)前3个月仅用抗结核药物治疗，后6个月同M.V疫苗组方案。 治疗6个月后，M.V疫苗组涂阳阴转率为43％，培阳阴转率为46％；药物对照组涂阳阴转率为21%，培阳阴转率为18%。M.V疫苗组痰菌培阳阴转率、病灶吸收速度及空洞关闭和缩小速度均显著高于药物对照组。 M.V疫苗对照组抗结核药物治疗3个月后涂阳和培阳阴转率均为3%，加用M.V疫苗治疗6个月后涂阳阴转率达44%，培阳阴转率达41%。 1年后复查，M.V疫苗组、药物对照组和M.V疫苗对照组的痰菌复发率分别为8%、20%和7%；2年后复查，上述3组的痰菌复发率仍持平。提示M.V疫苗能增强抗结核药苗室物的疗效，有助于难治性耐多药肺结核患者痰菌阴转和病灶吸收，可作为耐多药肺结核的辅助治疗手段。 2、M.V疫苗缩短初治结核病患者疗程的研究：将342例初治菌阳肺结核患者采用随机配对分组法分成M.V疫苗组(171例)和对照组(171例)。 M.V疫苗组采用抗结核药物(2HRZE/2HR，H：异烟肼，R：利福平，z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)+M．V疫苗治疗6个月；对照组仅采用抗结核药物治疗(2HRZE/4HR)。 结果显示，免疫辅助治疗可加快MTB阴转，且免疫治疗加4或6个月抗结核药物治疗的效果无差别。1年后随访，M．V疫苗组的细菌学复发率(3.0%显著低于对照组(5.6%)。提示M．V疫苗能改善初治肺结核患者的细胞免疫功能，加快痰菌阴转、病灶吸收及空洞缩小关闭速度，缩短短程抗结核药物疗程，复发率低，不良反应少且较轻微。 因此，M．V疫苗可用于初治肺结核的免疫治疗和短期抗结核药物治疗的辅助治疗。尽管M．V疫苗在菌阳结核病患者缩短疗程中疗效非常好，但我国结核病瘦隋中原发耐药结核病患者与菌阴肺结核患者的比例都在上升，若对菌阳肺结核患者缩短疗程可能存在风险，建议采用免疫治疗辅助抗结核药物治疗，但维持规定疗程对菌阴肺结核患者采用4个月抗结核药物治疗加6个月免疫治疗。 二、MTB潜伏感染人群的免疫预防MTB潜伏感染者的传统检测方法为PPD试验，但该方法无法鉴别MTB感染、非结核分枝杆菌感染和卡介苗接种，特异度较差。与PPD试验相比，γ-干扰素释放试验具有特异度较高的特点，但其操作复杂，不适合大规模筛选潜伏感染者。 因此，寻找和制备新的特异性MTB抗原成为相关研究的热点问题。目前较多见的有：利用MTB中具有，而卡介苗丢失的早期分泌抗原靶蛋白-6(ESAT-6)、培养滤过蛋白-10(CFP-10)和MPT64等单一抗原或组合抗原制备新的皮内诊断制剂，能有效鉴别卡介苗接种与MTB感染，可用于MTB潜伏感染者的筛查与结核病流行病学调查。 1、筛选潜伏感染人群的制剂我国第1代变态反应原为重组MTB的ESAT-6(rESAT6)，第2代为重组MTB的ESAT-6/CFPl0融合蛋白(EC)。第1代变态反应原的研究结果表明,rESAT-6(0.5μg)对非结核分枝杆菌中的海分枝杆菌(M.marinum)、耻垢分枝杆菌(M.smegmatis)、草分枝杆菌(M.phlei)、母牛分枝杆菌(M.vaccae)、龟分枝杆菌(M.chelonei