医学外源化学物在体内的生物转运与生物转化.ppt

卫生毒理学系 Bioactivation 黄樟脑 卫生毒理学系 谷胱甘肽结合glutathione conjugation GSH结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排出，也可随体循环转运至肾脏并经一系列酶促反应转变为硫醚氨酸衍生物，由尿排泄。 马来酸二乙酯 丙内酯 4-硝基喹啉N-氧化物 卫生毒理学系 GSH结合被认为是亲电子剂解毒的一般机制 Examples of glutathione conjugation of electrophilic heteroatoms 卫生毒理学系 甲基化反应 methylation Nicotinamide N – methyltransferase Histamine methyltransferase noradrenaline methyltransferase Catechol - O - methyltransferase (COMT) Phenol O - methyltransferase (POMT) Thiol methyltransferase 甲基化反应产物水溶性通常不如母体，不利于从机体消除，但毒性普遍降低 卫生毒理学系 乙酰化作用 acetylation aromatic amides芳香酰胺 (R–NH–COCH3) hydrazides酰肼 (R–NH–NH–COCH3) hydrazine group 肼 (R–NH–NH2) aromatic amine 芳香胺 (R–NH2) low NAT2 activity increases the risk of bladder, breast, liver and lung cancers, and decreases the risk of colon cancer, whereas low NAT1 activity increases the risk of bladder and colon cancers and decreases the risk of lung cancer NAT1 is expressed in most tissues of the body, whereas NAT2 is expressed mainly in the liver and the intestine. However, most (but not all) of the tissues that express NAT1 also appear to express low levels of NAT2, at least at the level of mRNA. NAT1 and NAT2 also have different but overlapping substrate specificities. 卫生毒理学系 磺胺甲噁唑 对氨基水杨酸 4-氨基苯甲酸 异烟肼 磺胺甲嘧啶 氨苯砜 Bioactivation 乙酰化作用的利弊取决于解毒与活化反应的相对速度。如前致癌物芳香胺类的乙酰化是解毒反应，但芳香胺的N-羟化产物也是NAT的底物，可形成N,O-乙酯并最终生成氮宾离子，此为代谢活化。 卫生毒理学系 氨基酸结合amino acid conjugation 羧酸酰基-CoA合成酶N-酰基转移酶解毒过程 芳香羟胺氨酰基-tRNA合成酶活化反应 卫生毒理学系 遗传因素物种、性别、年龄、生理和营养状态等，表现为毒物代谢酶的种类、分布、数量和活性差别。代谢酶的遗传多态性。 环境因素干扰代谢酶的合成与催化过程代谢酶的诱导和抑制就是最主要的表现形式 影响生物转化的某些因素 卫生毒理学系 毒物代谢酶的遗传多态性 遗传多态性(genetic polymorphism)系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。 卫生毒理学系 卫生毒理学系 卫生毒理学系 SNP 卫生毒理学系 毒物代谢酶的诱导和阻遏 酶的诱导（enzyme induction）指许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强。凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂(inducer)。诱导剂分为双功能和单功能两类 酶的阻遏（enzyme repression）指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。较少见。如过氧化物酶体增生剂在诱导CYP4A1、UDPGT、sEH等酶合成的同时，显著降低了几种GST和CYP同工酶的表达水平。 卫生毒理学系 卫生毒理学系 CAR: constitutively active receptor RXR: retinoid receptor X. PXR: Pregnane X receptor (also