红花注射液制备工艺研究.docx

红花注射液制备工艺研究 红花注射液为部颁标准 《中药成方制剂》 第二十册收载的品种， 具有活血化 瘀的功效，用于治疗闭塞性脑血管疾病，冠心病，脉管炎。本试验研究了红花注 射液的生产工艺过程对红花注射液质量控制的影响， 优选了工艺条件， 从而达到 提高产品澄明度、减少患者不良反应的目的，制定符合实际的生产工艺。 1、原制备工艺 取红花 500g，加水煎煮三次，第一次 1 小时，第二次 50 分钟，第三次 30 分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.16 ～ 1.26 ，加乙醇使含醇量 达 70％，冷藏，静置 48 小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度为 1.10 ～ 1.14 ，再加乙醇使含醇量达 80％，冷藏，静置 48 小时，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为 1.16 ～1.20 ，加 10 倍量水，冷藏，静置 16～24 小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为 1.02 ～ 1.04 ，用 50％氢氧化钠溶液调节 pH值 7.5 ～8.0 ，加注射用水使成 1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。 2、按原工艺组织生产存在的问题 2．1 药材提取物鞣质检查不合格。 2．2 产品在灭菌后或贮藏过程中产生可见异物，影响产品的澄明度。 2．3 在使用过程中，患者经常出现疼痛、过敏等不良反应。 3、原因分析 从实际提取工艺观察， 中间产品的检查， 对留样的分析，及有关资料的论述， 存在问题主要原因是： 3．1 澄明度变化及出现疼痛等的主要原因为：药材提取过程中杂质未除净， 尤其是鞣质。 中药注射剂是多种成分的混合液， 如果生产过程控制不好， 一些高分子化合 物如色素、鞣质、淀粉、蛋白质、树胶、果胶、黏液质、树脂等以胶态形式存在 于药液中。这些高分子化合物具热力学不稳定性及动力学不稳定性， 致使中药注 射液在加热灭菌时的高温下及放置过程中，会因胶粒凝结而产生药液浑浊或沉 淀。 鞣质为多元酚的衍生物， 溶于水和乙醇， 具有还原性， 其水溶液因加热或长 1 时间放置，会氧化、聚合生成不溶于水的沉淀。鞣质具收敛性，能与蛋白质形成 不溶性鞣酸蛋白， 肌注含鞣质的注射液， 局部组织能产生硬结， 并有牵引痛和压迫痛。 3．2 由于鞣质溶于水和乙醇，从 原工艺中可以看出，没有有效除去鞣质等 杂质的生产控制工艺。 4、实验方法与结果 根据以上原因分析， 要改善本品的澄明度及降低药品的不良反应， 主要要在提取工艺中除去药材提取物中的鞣质等胶体。在基本不改变原生产工艺的前提下，我们设计增加一步操作来达到除去鞣质等杂质的目的。 4．1 实验方法的选择 经查找中药制剂学等有关资料，除去鞣质常用的方法为： 1. 明胶沉淀法 2. 醇溶液调 pH 值法 3. 聚酰胺除鞣质法 4. 铅盐沉淀法 5. 热处理冷藏法。 经过分析，如果采用方法 1、3、4，最后必须采用一种方法除去过量的明胶、聚酰胺、铅盐 等杂质； 采用方法 2，对药品的有效成分影响可能比较大；采用方法 5，由于原工艺本身就有加热、 冷藏的操作， 所以对有效成分的影响不大， 也不会带入新的杂质。 热处理冷藏法概念：中药注射剂药液中所含高分子化合物胶体可在注射液灌封前，采用流通蒸汽 100℃热压处理 30min，再冷藏放置一定时间，加速药液中胶体杂质凝结，滤过，除去沉淀。 综合以上分析，决定优选 “热处理冷藏法”作为实验的方法。 4．2 实验方法： 4．2．1 提取生产工艺试验 实验具体设计在原工艺“加 10 倍量水，冷藏，滤过，浓缩”的操作之后， 试验方法为：将浓缩液灌装入 500ml 输液瓶中，轧盖，100℃流通蒸汽处理 30min， 冷藏，滤过。冷藏时间考察标准为：以“输液瓶中产生的沉淀不易流动，滤过后 药液鞣质检查合格”作为冷藏时间的考察指标。冷藏时间考察结果见表 1。 表 1 冷藏时间考察结果 试 冷 藏 时 间 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15 30 验 结 （天） 号 果 1 沉淀 无 易流动 易流动 易流动 流动 流动 流动 不流动 不流动 不流动 不流动 鞣质 不合格 不合格 不合格 不合格 不合格 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 2 2 沉淀 无 易流动 易流动 易流动 流动 不流动 不流动 不流动 不流动 不流动 不流动 鞣质 不合格 不合格 不合格 不合格 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 3 沉淀 易流动 易流动 易流动 易流动 易流动 流动 流动 不流动 不流动 不流动 不流动 鞣质 不合格 不合格 不合格 不合格 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 4 沉淀 无 易流动 易流动 易流动 流动 流动 不流动 不流动 不流动 不流动 不流动 鞣质 不合格 不合格 不合格 不合格 不合格 合格 合格 合格 合格 合格 合格 5