人类疾病生化和分子遗传学分子病血红蛋白病.ppt

第八章 人类疾病的生化与分子遗传学; 分子病 ( Molecular Disease ) 由于基因突变导致蛋白质分子质和量的异常，从而引起肌体功能障碍的一类疾病称为分子病。分子不的种类很多，根据各种蛋白质的功能可以将分子不分为运输性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏病、免疫缺陷病、膜蛋白病、受体蛋白病等等。 遗传性酶病 ( Hereditary Enzymopathy )，又称为遗传性代谢性疾病 ( Hereditary Metabolic Disease )，由于基因突变导致酶活性降低或者增高所引起的疾病，称为遗传性酶病。; 血红蛋白病 是指由于珠蛋白分子结构或者合成数量异常所引起的疾病。它是人类研究的最深入、最彻底的分子病，是运输蛋白病的代表，是研究人类遗传病分子机理的最好模型。 据估计全世界有一亿多人携带有血红蛋白病的基因。我国南方发病率较高，因此。血红蛋白病是做常见的遗传病之一。;;人类疾病的生化与??子遗传学分子病血红蛋白病; 类 ? 链 （ ? 、 ? 链 ）： 由141个氨基酸组成 类 ? 链（ ?、?、?、? 链）： 由146个氨基酸组成;人类疾病的生化与分子遗传学分子病血红蛋白病; 人类珠蛋白基因分为两类： （1） 类 ? 珠蛋白基因簇：( ?-like globin gene ) ? 、 ?? 、 ? 基因 16p13 （2）类 ? 珠蛋白基因簇：( ?-like globin gene ) ?、 G ? 、 A ? 、 ? ?、? 、? 基因 11p15;人类疾病的生化与分子遗传学分子病血红蛋白病;人类疾病的生化与分子遗传学分子病血红蛋白病;;;镰形细胞贫血病是DNA的错义突变所致： ? 链 第6位 GAG 谷氨酸 HbA GTG 缬氨酸 HbS HbS 的形成，导致血红蛋白的电荷改变，在脱氧的情况下 HbS 聚合形成长棒状聚合物，使红细胞镰形化，又红细胞的镰变，引起血液粘度增高，导致血管梗阻性继发症状，一过性剧痛（肌肉骨骼痛、腹痛），急性大面积组织损伤，心肌梗塞可以致死。镰形红细胞的变形性降低可以引起溶血。该病有三种基因型： HbA HbA HbA HbS HbS HbS;Hb S 纯合子的镰形红细胞; 已经发现的不稳定血红蛋白在 80 种以上。由于 Hb 的不稳定，容易自发（ 或在氧化剂的作用下 ）变性，形成变性珠蛋白小体 ( Heinz Body )。 Heinz 小体粘附与红细胞膜上，导致阳离子通透性增加；另外，由于变形性降低，但红细胞通过微循环时，红细胞被阻留破坏，导致血管内、外溶血。 ;不稳定 Hb 病一般呈现常染色体显性遗传（不完全显性），杂合子可有临床表现，纯合子是致死的。 Hb 病的临床表现与 Hb 的不稳定程度、产生高铁血红蛋白的多少以及不稳定 Hb 的氧亲和力大小有关。轻者仅在服用磺胺等药物，或者有感染时溶血；重者需要反复输血才能够维持生命。;图示 ：;HbM 是因为肽链中与血红素铁原子连结的组氨酸或邻近的氨基酸发生了替代导致部分铁原子呈稳定的高铁状态，从而影响了正常的携氧功能，使组织供氧不足，导致临床上出现紫绀和继发性红细胞增多。 本病呈现场染色体显性遗传，杂合子的 HbM 含量一般在 30% 以内，可以引起紫绀症状。;这类血红蛋白病是由指由于肽链的氨基酸替代而使血红蛋白分子与氧的亲和力增高或者降低，导致运输功能改变。 如果引起 Hb 与氧的亲和力增高，输送给组织的氧量减少，导致红细胞增多症；如果 Hb 与氧的亲和力降低，则动脉血的氧饱和度下降，严重者可以引起紫绀症状。 ;（2）异常血红蛋白病的分子基础; Hb S ? 基因的第 6 位密码子： GAG → GTG， 导致： 谷氨酸→缬氨酸 Hb E ? 基因的第 26 位密码子： GAG → AAG 导致： 谷氨酸→赖氨酸; 例如 Hb Mckees-Rock