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使用ADE评估共用设施产品交叉污染风险 从2004年开始，一个由药物毒理学家、行业卫生学家、质量保证专家、清洁验证专家和来自美国FDA的代表组成的全球团队参与了国际制药工程协会（ISPE）的基于风险的药物产品生产（Risk-MaPP）基准指南的建立。Risk-MaPP指南的目的是提供一个“基于科学、风险的方法来管理交叉污染的风险。”1它是以国际协调会议的《质量风险管理指南》（ICH Q9）为基础，鼓励“在个案基础上选择适当的风险控制策略，以确保患者安全和产品质量。”1 共用设施风险管理指南 从cGMP（质量）的角度来看，Risk-MaPP为如何管理共用设施中产品交叉污染的风险提供了指导，该指南确定了污染的四个主要来源： 1.? ??混淆（使用了错误的物料） 2.? ??残留（清洗后留在设备内的残留物） 3.? ??机械转移（在受污染的非产品接触面上转移物料） 4.? ??空气中转移（物料在空气中的移动） 在Risk-MaPP指南的规划会议上，FDA特别要求该指南1： ? 提供一种方法来量化药品的毒性 ? 提供风险管理/评估模型，针对设施中的隔离/专用等，就如何解决控制问题给出明确的观点，以符合21 CFR 211.42(c)。 ? 讨论如何使方法适用于清洁验证 ?ADE作为风险评估的一个指标 Risk-MaPP指南于2010年出版，介绍了可接受的每日接触量（ADE）作为一个适当的指标来评估医药制造业工人暴露风险和患者安全（例如在清洁验证中），因为它是一个基于化合物的所有临床前和临床数据而得出的值。根据ICH Q9的原则，所需的控制水平--以及所需的工作、形式和文档（包括验证）--与风险水平是相称的。因此，有一种衡量风险水平的方法是至关重要的。从本文中应该理解，简单地将化合物分为两类（高度危险和非危险类）是错误的，并且应该按照Risk-MaPP的设想，从一个连续的角度来看待药物给患者带来的危险。本文提出了一种基于ADE概念的新的危险评定量表方法，可作为一种可视化工具，快速评估和确定在共用设施或设备中生产的药物造成的相对危险。 ICH Q9和在生产环境中的风险应用 ICH Q9中介绍了在制药和生物制药中应用风险的原则，并于2006年被美国FDA正式采纳。ICH Q9在附录II.4中提到其适用于清洁（包括接受限度）并在附录II.6中提到了适用于验证。根据ICH Q9，风险被定义为危害发生的概率和危险的严重程度的结合。这可以表示为： 风险 = f (危害的严重程度, 危害发生的概率) 风险，就危害而言（即危害的潜在来源），也可表示为： 风险= f (危害的严重程度, 暴露于该危害的程度) 如果活性药物成分（原料药）的危害是内在的，则这个方程式可进一步精简为： 风险 = f (毒性API, 暴露程度PI) 计算清洁风险 当暴露于给定的原料药或其他化合物的量超过ADE（即允许每日接触量[PDE]和EU3中使用的基于健康的接触限度[HBEL]）时，患者发生不良反应的风险增加。这种风险是每一种化合物的独特剂量-反应-持续时间关系的函数，以及与该化合物的接触程度，例如，清洁后残留的原料药。注意，这种方法适用于任何药剂或化合物，因此并不只适用于API。因此，ADE提供了一个值，可用来代替严重性来计算潜在的清洁风险，如下式所示： 清洁风险 = f (ADEAPI, 暴露程度API) 从这个等式可以看出，清洁对患者的风险是药物毒性和清洁后发现的暴露水平（残留物）的函数。 毒性量表和毒性评分介绍 由于ADE值在几个数量级上变化，很难直接比较。但为了方便进行这样的比较，可以将这些值转换为对数刻度，方法类似于创建pH值刻度的方法。将ADE值转换为每日接触的克数，取其负对数，可以得到一个连续的毒性量表，如表1所示。由此产生的毒性评分从0到10不等，而毒性评分在10分以上或0分以下仍然可以合法获得。 与pH值量表提供快速评估和比较溶液的酸碱度的方法类似，该毒性量表可作为比较药物化合物的毒性或危害水平的一种方法。 表1：基于ADE的毒性评分 ADE值 克/天 毒性评分—log（ADE克/天） 100 pg/day 0.0000000001 10 1 ng/day 0.000000001 9 10 ng/day 08 100 ng/day 0.0000001 7 1 μg/day 0.000001 6 10 μg/day 0.00001 5 100 μg/day 0.0001 4 1 mg/day 0.001 3 10 mg/day 0.01 2 100 mg/day 0.1 1 1 gm/day 1 0 实例和见解 例如，在图1中，四个已知化合物的ADE值被转换为这个毒性量表。第一种化合物是二恶英（即2,3,7,8-四氯二苯并二恶英），