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生物类似药的研究进展及挑战 摘要 生物类似药可提高患者对于高品质生物治疗药物的可及性，各国政府和监 管机构均鼓励其研发。生物治疗药物一般由微生物或者细胞表达后纯化而来，由 于结构复杂，生物类似药的研发过程和监管均不同于化学仿制药。本文对国内外 生物类似药的研究概况进行介绍，并对我国和国际上主要国家地区生物类似药法 规和指南的差异进行了比较。药学相似性研究是支持生物类似药研发的基石，本 文通过实例阐述了药学相似性研究的重点与难点，并对临床研究结果和关注点以 及适应证外推等问题结合案例进行讨论。多个生物类似药在我国将陆续完成研发 申报上市，期望本文为相关研发企业及监管机构提供一定的参考作用。 近年来，随着全球销售额超过10亿美元的多个“重磅炸弹”级原研(参照) 生物药专 利保护到期，生物类似药的研发呈现井喷的态势。为了更好促进生物类似药的发 展，各国监管机构也在逐步建立并健全相关技术指南。由于各国监管方式及监管 理念不同，生物类似药的研发进展存在明显差异。 我国已经对各类生物类似药的研发进行了巨大的投入，研发的品种和参与研发的 企业数量为全球最多。在借鉴国外成功案例的同时，我国也根据自身的经验总结 出一条适合我们的发展道路，使得我国生物类似药临床研究的效率不断提高，这 对于增加治疗药物的可及性、加快解决人民健康需求具有重要意义。本文将从国 内外生物类似药的研发概况、各地区生物类似药相关法规和指南的对比、临床前 药学质量研究、临床研究的结果评估和面临的困难及适应证外推等5个方面综合 描述生物类似药的研究进展及生物类似药研究所面临的挑战。 1 国内外生物类似药的研发概况 生物类似药的名称和定义在国际上并未完全统一(表1) ，我国将生物类似药定义为 在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制 品。欧洲是最早发展生物类似药的地区，欧洲药品管理局(EMA)于2004年发布的 《生物类似药指南(草案) 》，为生物类似药发展奠定了坚实的基础。随后EMA又 陆续针对粒细胞集落刺激因子、胰岛素、人生长激素、重组促红细胞生成素、小 分子肝素、重组人干扰素α 、重组人干扰素β、促卵泡素、单克隆抗体等9个细分 领域出台了相应的指导原则，形成了目前最完善的生物类似药审批和监管体系， 为全球生物类似药发展提供了宝贵的经验。自2006年EMA批准了全球第1个生物 类似药以来，随着大批重磅生物药专利保护相继到期，生物类似药的发展进入快 车道。迄今为止EMA共批准了68 个生物类似药，其中单抗类似药30个(见表2) 。 2009年美国通过 《生物制品价格竞争和创新法案》，截至目前，美国FDA共批 准了28个生物类似药，其中单抗类药物最多(19个，见表3) 。目前我国的生物药 物研究还处于初级阶段，研发生物类似药的难度相对新药较低，由仿制药过渡到 创新药会更好地促进我国生物医药的发展。2015年2月，我国由国家药品监督管 理局药品审评中心(CDE) 发布了 《生物类似药研发与评价技术指导原则( 试 行) 》，至此我国建立了生物类似药评价管理工作的基本原则。2019年2月首个国 产生物类似药— 利妥昔单抗注射液(汉利康) 获国家药品监督管理局(NMPA)批准 上市，填补了我国生物类似药领域的空白，截至2020年7月，我国已上市4种共6 个生物类似药(见表4) ，在研究生物类似药项目的靶点主要集中在血管内皮生长因 子 (vascular endot helialgrowt h factor ，V EGF) 、人 表 皮 生 长 因子 受 体-2(human epidermal growt h factor receptor 2 ，HER2) 、CD20 、肿瘤坏 死因子α(tumornecrosisfactorα ，T NF-α) ，见表5。 2 生物类似药相关法规和指南的对比 2004 年欧洲EMA 发布了 《生物类似药指南(草案) 》。2009年美国国会通过的 《生物制品价格竞争和创新法案》设立了具体的申请途径。2012年美国FDA制 定了生物类似药在美国获批上市的基本要求框架，并于2014 年出台了 《阐明与 参照药的生物相似性的临床药理数据指导原则》。我国借鉴世界各国的相关政策 与法规，并结合国情，于2015年2月发布了 《生物类似药研发与评价技术指导原 则(试行) 》。2016年7月颁布的 《注册管理办法(修订稿) 》，进一步规范了生物 类似药的审评标准。 我国现有的生物类似药评价和监管体系，总体与其他国家类似，少数着重点和细 节存在差异。表6对我国与欧盟、美国生物类似药的