抗菌药和抗真菌药[借鉴].docxVIP

文档收拾 | 学习参阅 collection of questions and answers 抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 根本要求 第一节　磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists） 磺胺类药物的发现，创始了化学医治的新纪元，从发现、运用到效果机制学说的树立，只要十几年的时刻。尤其是效果机制的说明，拓荒从代谢拮抗寻觅新药的途径，推进药物化学的开展。经过对其副效果的研讨，又发现了利尿药和降血糖药。 现在临床上运用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol），关于其效果机理为磺胺类药物能与细菌成长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）发生竞赛性拮抗，搅扰了细菌的酶系统PABA运用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物成长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的根本质料。PABA在二氢叶酸组成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸组成二氢叶酸。再在二氢叶酸复原酶的效果下复原成四氢叶酸，为细菌组成核酸供给叶酸辅酶。因为磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物组成中，磺胺类药物能够代替PABA方位，生成无功用的化合物，阻碍了二氢叶酸的生物组成。二氢叶酸经二氢叶酸复原酶效果复原为四氢叶酸，后者进一步组成辅酶F。辅酶F为DNA组成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的组成供给一个碳单位。人体作为微生物的宿主，能够从食物中吸取四氢叶酸，因而，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠本身组成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能持续，因而微生物对磺胺类药物都灵敏。本机理拓荒了抗代谢学说，所谓代谢拮抗便是规划与生物体内根本代谢物的结构有某种程度类似的化合物，使与根本代谢物竞赛性或搅扰根本代谢物的被运用，或掺与生物大分子的组成之中构成伪生物大分子，导致致死组成（Lethal Synthesis），然后影响细胞的成长。抗代谢物的规划多选用生物电子等排原理（Bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛运用于抗菌、抗疟及抗癌药物等规划中。 甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研讨5-代替苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸复原酶的按捺效果时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的按捺效果。其效果机制为可逆性按捺二氢叶酸复原酶，使二氢叶酸复原为四氢叶酸的进程受阻，影响辅酶F的构成，然后影响微生物DNA、RNA及蛋白质的组成，使其成长繁衍遭到按捺。与磺胺类药物联用，使细菌代谢遭到两层阻断，然后使其抗菌效果增强数倍至数十倍，一同，使对细菌的耐药性削减。甲氧苄氨嘧啶的4-位甲氧基代替的衍生物也具有抗菌活性。 经过对很多磺胺类药物的结构与活性的研讨，总结出其活性与结构联系： 氨基与磺酰氨基在苯环上有必要互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌效果。 苯环被其它环代替时或在苯环上引进其它基团时将都使抑菌效果下降或彻底失掉抗菌活性。 以其它与磺酰氨基类似的电子等排体代替磺酰氨基时，大都情况下均使抗菌效果根本削弱。 磺酰氨基N1-单代替物都使抗菌活性增强，特别是杂环代替使抑菌效果有显着的添加，但N1，N1-双代替物一般损失活性。 N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的代替基代替时，可保存抗菌活性。 N1-， N4-均被代替时，若在体内N4-氨基可被开释，仍有N1-代替物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶 喹诺酮类抗菌药（Quinolone Antimicrobial Agents）喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药。1962年发现具有新的结构类型的抗菌药──萘啶酸（Nalidixic acid）到今日现已开宣布数十种喹诺酮类药物，其间一些的抗菌效果可与优秀的半组成头孢菌素比美。喹诺酮类药物的开展一般被认为分为三代：第一代是以Nalidixic acid、吡咯酸（Piromidic acid）为代表的对革兰氏阴性菌有活性的药物，但抗菌谱窄，易构成耐药性，效果时刻短，中枢副效果较大，现已少用。第二代是以西诺沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（Pipemidic Acid）为代表，尽管仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副效果较少，在体内较安稳，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有用果。特别是Pipemidic Acid因为在其分子中引进碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性添加，然后使其抗菌活性添加，这首要归于哌嗪基团能与DNA促旋酶B亚基之间相互效果，然后添加此药对DNA促旋酶的亲合力。现已证实喹诺酮类药物效果的靶点为DNA拓扑异构酶Ⅱ又称回旋酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6