抗肿瘤药物临床试验统计学设计、影像评估程序、联合治疗临床试验技术指导原则、创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则.pdfVIP

抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》.pdf 抗肿瘤药临床试验影像评估程序标准技术指导原则》.pdf 抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则.pdf 抗肿瘤创新药上市申请安全性总结资料准备技术指导原则》 .pdf 2020 年12 月 目 录 一、概述1 二、疗效终点2 （一）总生存期（OS ）2 （二）客观缓解率（ORR ）3 （三）无进展生存期（PFS ）4 （四）患者报告结局（PRO ）7 三、探索性试验8 （一）剂量探索设计8 （二）单臂试验和首次人体队列扩展9 四、确证性试验10 （一）一般考虑11 （二）试验设计12 1.成组序贯设计12 2.两阶段适应性设计13 3.富集设计14 4.主方案设计15 五、参考文献17 附录.中英文词汇对照21 一、概述 与其他治疗领域一样，抗肿瘤药物在进入临床试验前，应该有 足够的基于临床前实验或既往人体试验的科学证据显示某 （些）剂 量的试验药物在目标人群的安全性。临床试验的主要目的是针对药 物研发提出相关的临床问题，通过恰当的试验设计和统计分析科学 地回答这些问题。随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT ） 是评价药物有效性和安全性的金标准，如果无法开展随机对照试验， 则有效性和安全性结论的证据力度将会有所下降。 由于肿瘤通常是严重危及生命的疾病，临床用药很大程度上存 在未被满足的需求，所以抗肿瘤药物的临床研发有其特殊性。比如， 早期临床试验以患者为研究对象，而不是健康受试者；某些情形下 利用单臂试验结果申请注册上市等。针对不同肿瘤适应症，申办者 应有不同的临床研发策略考虑，探索性试验和确证性试验在不同的 研发项目计划中要达到的目的与作用也会不同。临床试验设计是决 定研发成功与否的重要因素之一。良好的试验设计不仅有助于达到 试验目的，同时还能提高研发效率。 创新的临床试验设计类型和方法层出不穷，通过不断实践，抗 肿瘤药物研发和审评的经验都在逐步丰富。本指导原则旨在针对抗 肿瘤药物临床试验设计中的关键统计学技术问题，提供科学建议， 1 为申办者开展抗肿瘤药物的临床研发提供参考。本指导原则仅代表 当前的观点和认识，随着研究和认识的深入将不断修订和完善。 二、疗效终点 抗肿瘤药物临床试验最常用的疗效终点有总生存期（Overall Survival, OS ）、客观缓解率（Objective Response Rate, ORR ）、无 进展生存期（Progression Free Survival, PFS ）等。 （一）总生存期（OS ） 总生存期是指从随机化开始 （或单臂试验中治疗开始）到任何 原因导致死亡的时间。OS 相对客观并且精确可测，是随机对照临 床试验中衡量抗肿瘤药物临床获益的最可靠终点。 OS 通常应基于意向性治疗（Intention-To-Treat, ITT ）的原则进 行分析。ITT 分析应包括所有根据预先制定的研究方案参与随机化 的受试者或单臂试验中接受过任何剂量药物的受试者，不考虑不依 从、方案偏离、退出以及随机化或单臂试验中治疗开始后发生的任 何事件。由于失访的受试者往往具有较高的死亡风险，如果两组之 间的删失时间或删失比例不平衡有可能会导致分析结果产生偏倚， 因此需对组间删失模式的均衡性进行评估，还应保证分析时所有受 试者使用的是随访截止日期收集到的最及时更新的生存数据。在安 全性特征可接受的情况下，如果 OS 的改善具有统计学显著性和临 床意义，可用来支持试验药物的常规新药上市申请。 2 对 OS 的假设检验通常基于log-rank 检验，而 Cox 回归模型通 常用于估计治疗效果（风险比）。生存率常用 Kaplan-Meier 方法计 算，并用生存曲线呈现。无论事件何时发生，log-rank 检验对所有 事件均赋予相同的权重。如果采用分层 log-rank 检验，分层因素一 般需要从随机化分层因素中预先选定。如果有充分的依据认为风险 函数呈非等比例性，也可以考虑采用其它加权方法。然而，对等比 例风