血管加压素受体拮抗剂(VRAs)[参考].docxVIP

文档收拾 | 学习参阅 PERSONAL RESUME 血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统医治等容性或高容量性低钠血症的办法包含限水、运用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有显着的副效果，导致其临床运用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）首要经过阻断过度发生的（精氨酸加压素）AVP，使清水（非溶质水）排出添加，到达升高血浆渗透压的效果已被美国食品药品管理局（FDA）同意用于医治等容性低钠血症。对此类药物的进一步研讨发现VRAs还可用于医治因为AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），乃至或许推迟多囊肾的开展。本文关于现在国内外非肽类VRAs药物的研讨状况进行总述，并进一步讨论其潜在的临床运用价值。 　　1? AVP及其受体 ??? AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体排泄的一种肽类激素,还有文献报导外周安排如心脏也可排泄AVP〔1〕。AVP在体内首要担任调理水的重吸收，保持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞缩短、增殖和肾上腺皮质激素的排泄等方面扮演重要人物，这些生理效果都是经过与其受体结合而发生的〔1〕。AVP受体归于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的散布和信号传导的机制均不同。V1aR坐落血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，经过激活磷脂酶C添加细胞内钙离子浓度，别离介导血管缩短、血小板调集、肝糖原分解及子宫缩短；V1bR坐落垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）开释；V2受体（V2R）坐落肾脏调集管细胞的基底侧膜，经过激活蛋白激酶A使坐落细胞内囊泡中已构成的水孔蛋白2（AQP2）磷酸化并使其刺进调集管细胞顶膜，然后调理调集管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子开释及介导血管扩张效应。 ??? 正常状况下，当体液渗透压下降至必定水平，血浆AVP水平也相应下调，一起发生利尿效应。在抗利尿激素排泄反常综合征(SIADH)患者，尽管存在低渗，但AVP开释却不彻底受按捺。而在肝硬化及缓慢充血性心力衰竭(CHF)患者，因为肾小球滤过率下降导致水排泄受限，一起非渗透压影响下的AVP开释或与受体结合也或许参加了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器经过输出的迷走神经张力按捺AVP、肾素、儿茶酚胺开释。CHF时动脉扩张反常和压力感受器受按捺导致迷走神经张力下降，上述激素排泄添加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的继续扩张导致了动脉充盈缺乏，AVP开释添加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者显着升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或运用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 　　2? 非肽类VRAs ??? 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物试验中被证明有用，而在人体却发生弱的V2R激动效果〔4〕，且口服生物利费用差，约束了其运用。1993年，Ohnishi等〔5〕首要报导了口服非肽类挑选性V2R拮抗剂，并在健康人体内发生了水排泄效果。 ??? 现在的研讨集中于4种非肽类药物，它们均是benzazepine或2羟基吲哚（oxindole）的衍生物，其间考尼伐坦（conivaptan）（YM087）是联合的V1aR/V2R拮抗剂，利希普坦(lixivaptan)（VPA985）、托伐普坦(tolvaptan)及SR121463是挑选性V2R拮抗剂。这些药物均是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）体系的按捺剂，其间conivaptan效果最强。2005年12月，conivaptan被FDA同意用于医治等容性低钠血症，尽管它口服有用，但为了防止发生严峻的药物相互效果，FDA规则将其制成打针剂型，并仅限于院内短期运用。其他三种VRAs对CYP3A4活性按捺有限，现在正在研讨将其作为长时间口服用药。而有关SR121463的报导很少，而国内尚无此类药物相关的运用经历，故本文未对其进行相关论述。 　　2.1? Lixivaptan?（ 利昔伐坦） 　　现在Lixivaptan的研讨报导较多，Ⅱ期临床试验发现在SIADH患者，用药48 h后血清钠浓度和尿流率显着添加，伴有体重、尿渗透压、尿钠下降，而血浆肾素、醛固酮、AVP和肌酐铲除率无改动。而在肝硬化的患者，用药72 h后血清钠显着上升，但尿钠、尿钾及血浆AVP均升高，一起肾素和血管严峻素水平无改动〔6〕。提示SIADH患者纠正容量负荷过度时随同有体内钠潴留，而医治肝硬化时则是效果于远端肾小管使钠转运添加。在大规划、长时间的临床研讨中发现，Lixivaptan升高血钠有剂量依靠效应，运用高剂量提