临床医学论文中枢神经损伤再生修复去抑制作用的研究.doc

临床医学论文冲枢神经损伤再生修复去抑制作用的硏究 【摘要】 中枢神经损伤后曲于其所处微坏境存在多种轴突生长抑制因子， 它们主要通过细胞膜上一个复合受体将抑制信息传递至细胞内，导致生长锥塌 陷，轴突生长受到抑制。据此，人们设计了各种方法去除轴突再生时的抑制作用。 本文简要的介绍了这些硏究。 【关键词】中枢神经系统 损伤 再生 去抑制作用 【关键词】 中枢神经系统 损伤 再生 去抑制作用 Research development on di sinhibi t ion of the regenerat ion after CNS inj ury Abstract Axons in the adult central nervous system (CNS) are unable to regenerate after inj ury due to the growth-inhibi lory proteins present in CNS mye 1 in. Inhibi tors signal through a common receptor complex in neurons caused col lapse of the growth cone and prevent axon growth. Based on these, there are plenty of researches on disinhibi tion of axon regeneration. This review focused on these researches. ? KEYWORDS: CNS ； injury ； regenerat ion ； di sinhibi t ion 0引言 目前硏究表明，中枢神经系统髓磷脂(CNSmyelin)中存在大量的轴突生长 抑制因子如 MAG[l-3]、0Mgp[4]、CSPG[5]、Nogo[6-8](包括Nogo?A ‘ Nogo-B ‘ Nogo-C三种蛋白5其中Nogo-A抑制神经再生的作用最强[9,10])造成了成年哺 乳动物中枢神经损伤后再生困难。它们主要是通过神经元上一个由NgR［ 11,12］、 P75NTR ［ 13 ］和LTNGO-1［14］组成的复合受体［1,4,11,14,15］将抑制信号传入 细胞内，激活Ras家族RhoA［16,17］，通过ROCK/LIM激酶［⑻引起肌动蛋白解 聚导致生长锥塌陷［11,12,14］，起到抑制轴突再生的作用。这些硏究结果对去除 中枢神经损伤后再生修复抑制作用提供了基础。去抑制作用的硏究目前主要冇以 下儿种方式：弓［入特异性物质［16,19］，对神经元细胞内传导的抑制信号进行阻 断；使用抗体［20,21 ］、封闭抑制蛋白；借助基因敲出［11,22］，制作抑制因子缺 失突变体，或改变抑制因子受体，关闭其产生生物效应；在细胞内形成特异的 siRNA ( small interference RNA) 5对受体蛋白、信号蛋白的形成进行RNA -1 - 扰(RNAi ) ［23,24］。从而使去除中枢神经损伤后再生修复过程中抑制作用成为 可能。 1引入特异性物质阻断抑制信号传导 抑制信息经受体传入神经元细胞后将RhoA激活，再由活化的RhoA勻下游 ROCK结合，取代ROCK C末端自我抑制区，激活其催化区，使其活化，并进一步 使肌球蛋白和肌球蛋白磷酸酶磷酸化，抑制肌球蛋白磷酸酶活性,活化肌球蛋白， 促使应力纤维形成，调节肌动-肌球蛋白II的收缩力，对肌动一肌球蛋白系统造 成影响，导致生长锥塌陷，轴突再生受到抑制［18］。 RhoA是细胞内传导抑制信号、参勻信号级联放大过程中及调控细胞支架动 力学的关键物质［25-27］。对其进行封闭，可有效阻断再生修复过程中的抑制作 用。有硏究表明，从肉毒杆菌中提取的C3酶，可对RhoA的效应结构域进行ADP 核糖基化作用，从而抑制其与信号传导下游的效应物发生相互作用，阻断信号的 传导［28,29］。经C3酶处理后的初级视网膜神经元，即使是位于髓磷脂相关糖蛋 白和髓磷脂底物上其轴突仍然可生长延长［16］。 应力纤维的形成是由Ca2+所调控的，Ca2+的调控信息则通过ROCK （Rho相 关丝氨酸/苏氨酸激酶）介导，喀H定衍生物Y-27632可阻断ROCK对Ca2+调控信 息的感受，阻止应力纤维形成，避免影响肌动-肌球蛋白系统，生长锥正常生长， 轴突再生［19,30-32］。 2抗体封闭抑制蛋白 Schwab等［33］硏究发现单克隆抗体IN-1能够识别屮枢神经系统髓磷脂屮大 小为250/30kDa可对轴突生长有抑制作用的糖蛋白 使用IN-1封闭此糖蛋白后， 可促进轴突再生［20,34,35］，但是再生轴突的数量比较少