临床医学毕业论文松弛素在心血管疾病中的作用及临床治疗展望.doc

XX大学 毕业论文 松弛素在心血管疾病中的作用及临床治疗展望 2014年6月25日 松弛素在心血管疾病中的作用及临床治疗展望 【摘要】 简要介绍松弛素家族的成员、受体及其相关信号通路，重点回顾松 弛素在心血管系统屮的作用特别是其抗纤维化作用。心脏和血管是松弛素的靶器 官。在临床和实验研究屮，观察到松驰素在心脏病屮表达上调，对机体的血流动 力学和心肌肥大具有调节作用；松弛素对心肌具有一定的保护作用并可能参与心 肌修复和再生，逆转心脏纤维化。进一步的研究将着重于阐明松弛索作用的确切 机制，并将动物模型的研究成果应用于临床血管病的治疗。 【关键词】 松弛素；心血管系统；纤维化；松弛素受体 松弛索家族松弛索是1926年Frederick Hisaw在研究妊娠期间骨盆带变化吋首 次发现的肽类激素之一。他发现将妊娠豚鼠或兔子的血清注入从未受孕过的豚鼠 体内可引起耻骨韧带的明显松弛，因此将这种激素命名为松弛素［1］。直到上世 纪70-80年代，才最终认定松弛素是一种双链蛋白质，其结构特征与胰岛素相似。 H前已明确，松弛索不仅在妊娠过程屮具有重要作用，而且对非妊娠动物的血管 结构和功能等也可产生影响［1 2］。更为重要的是，松弛素可由心脏产生并通过 局部受体发挥心脏保护和细胞外基质调节作用［1］。松弛素己成功地改善了多种 动物模型的心脏纤维化。因而，松弛素有望可被用于人类心脏纤维化性疾病的治 疗。已经证实松弛素是肽类激素家族的成员之一。在人类，这一松弛素家族由7 个基因所编码，包括松弛素基因RLN1 -3以及胰岛索样基因INSL3-6o此外，这 个家族屮的大多数成员都可与G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor, GPCR)和互作用。组成这个家族的肽还具有不同的外观表性和生理功能。除人类 和大多数高级灵长类动物以外，大多物种只有两种与RLN1和RLN2相对应的松 弛素基因。人类循环屮的松弛素主要为RLN2的基因产物即人类松弛素 2(human relaxin 2)。 2松弛素家族肽的受体 松弛索受体是GPCR,具有含多个亮氨酸重复序列(leurine rich repeats, LRRs)的细胞外区，故命名为LGRs[3]。最近,IUPHAR NC提议可分别将LGR7、 LGR8、GPCR135和CPCR142认定为松弛素家族肽类受体l?4(relaxin family peptide receptors 1-4, RXFP1-4)。研究表明，松弛素是 RXFP1 的相关配体oRXFPl 受体是含有一个复杂外功能区的富含LRR的GPCR[3 4]o RXFP1受体屮的低 密度脂蛋白a(low density lipoprotein class a, LDLa)组件、LRR和跨膜域的外侧 祥2对于该受体与配体间的结合以及信息的传递非常重要(图l)o松弛素与LRR 区的结合改变了外侧区域的构象，进而促使LDLa组件与G蛋白偶联并活化腺甘 酸环化酶。H前，也只有RXFP1受体在心血管系统屮的作用得到了人们较大的 关注。 2.2松弛素活化的信号通路(图2) 通过Gs介导，松弛素可使多种靶组织细胞内环磷酸腺苻(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)的含量增加并进一步活化蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)。有实验表明，松弛索可以激活磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide 3 kinase, PI3 K),该作用可以部分地被百H咳毒素(pertussis toxin, PTX)抑制，提示PI3 K 的激活是通过Gi或Go的旳亚单位所介导。cAMP对松弛素的反应程度可被激 酶C^(protcin kinase PKCQ抑制剂白屈菜红碱所抑制或被PKC匚活化剂神经 磷脂酶所增强。因此在PI3 K介导的cAMP生成増多过程屮，PKC?是其下游 信号分子之一。在一些细胞系屮，松弛索刺激可引起PKC＜转位至细胞膜上，应 用PKC?的反义寡核昔酸可抑制此过程。cAMP对RXFP1受体活化的反应不仅 复杂而且在一定程度上依赖于细胞的种类和研究条件。 在成纤维细胞屮，松弛素可能主要是通过丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase, MAPK)发挥其牛物学作用的。在人类子宫内膜 间质细胞、THP 1细胞、原代培养的冠状动脉和肺动脉平滑肌细胞屮松弛索不 影响总细胞外信号调节激酶(extracellular signal regulated kinase, Erk)水平,但可 迅速使Erkl/2磷酸化，而且此作用可被MAPK/Erk激酶(MAPK/Erk kinase, MEK) 抑制剂所阻断。在Hela细胞和人脐静脉内皮细胞上的实验提示，