【国自然】国家自然科学基金：原发性高血压相关基因的SNPs关联分析s.docxVIP

原发性高血压相关基因的SNPs相关剖析 一、??立论依据基因组方案（human genome project HGP）的完结及多个物种基因组的彻底测序[1.2.3]，为人们体系地研讨基因功用及相关遗传病供给了极大的协助，人类基因组方案的完结还促进了单核苷酸数据库的建成，并由此兴起了一门新的学科——单碱基多态性学（SniPs，SNPology）[4]。SNPs是继限制性片段长度多态性和微卫星多态性这两种遗传符号之后，呈现的“第三代DNA遗传符号”。单核苷酸多态性是指在基因组内DNA中某一特定核苷酸方位上存在转化、颠换、刺进、缺失等变异所引起的DNA序列多态性，即SNPs是染色体DNA序列的某个位点上存在的单个碱基改变，如果在较大数量的人群中产生频率超越1%，即可认为是较陈旧的SNPs，而不是新近个别的骤变事情。理论上，SNPs能够分别为二等位、三等位、四等位基因，也即DNA序列中某一位点的碱基能够是四种单核苷酸中的恣意两种、三种或悉数四种。但是，实际上在人类基因组中一般表现为二等位基因(biallelic)，即二态性符号，非此即彼。正因为这二态性符号，在基因组筛查中往往只需+/-的剖析，而不必剖析片段的长度，这有利于自动化技能的运用。SNPs在人类基因中数量多,散布广，均匀不到1000bp个中就存在一个SNPs位点，即在人类30亿碱基中至少有300万个SNPs[5.6]。或许是挑选压力的原因，SNPs在基因组中的散布是不均匀的[7]。依据SNPs在基因中的方位可分为编码区SNPs（coding region SNPs cSNPs），基因周边SNPs(perigenic SNPs pSNPs)和基因间SNPs(intergenic SNPs iSNPs)三类。不同的区域呈现的频率不同，互相可相差100倍[7]。编码区域核苷酸多样性为其他区域的四分之一，并且其间约一半为非同义骤变[8]。跟着基因组方案的完结，人类即进入了后基因组年代，后基因年代的要点已由全基因组序列测定搬运到了对基因组中个别基因多态性和功用的研讨[9]。个别基因多态性的首要办法是SNPs，跟着分子生物学,分子遗传学及生物信息学等学科的开展，使人们认识到首要是基因组DNA序列中的这些SNPs变异形成了人类在身段、体形、肤色、对疾病的易理性、疾病表型和对药物医治反响等方面的显着差异。自从1996年[10]SNPs被公认为“第三代DNA遗传符号”以来，研讨SNPs与疾病的相关性方兴未已。跟着分子生物技能的一日千里，遗传药理学、药物基因组学也得到了强有力的推进，个别化医学的概念也在此布景下逐渐开展起来。怎样依据遗传药理学的开展而开展个别化医学，已成为实际或许,并开端在临床医学中得到逐渐实践。疾病基因SNPs多态性的研讨，需求考虑每一单个疾病的病理生理特征，挑选适宜的侯选基因，研讨基因多态性与临床表现型之间或许的内在联系，从而剖析基因多态性对特定基因功用的影响。从疾病基因型来剖析疾病临床表现多样性，有助于从基因水平重新认识疾病的实质，使咱们朝着个别化临床医学的方向迈进了坚实和要害的一步[11]。原发性或遗传性高血压（essential hypertension EH）研讨的首要任务是说明血压升高的遗传机制，也便是寻觅高血压相关基因。对这一研讨的打破不只能使咱们更好地了解高血压产生的病理生理机制，并且还能辅导咱们对原发性高血压进行前期确诊、防备和医治。原发性高血压是一种损害人类健康的常见病，有显着的宗族集合倾向。这种杂乱的多基因病是由遗传因子和环境条件一起决议的，遗传要素较环境要素更具重要意义。其间，遗传要素在原发性高血压产生中的比率约占30-50%。若干微效共显性基因的累积效应导致这个杂乱疾病的遗传。迄今为止，已研讨了一系列相关基因，包括肾素-血管严重素-醛固酮体系的位点，上皮钠通道的位点，儿茶酚胺/肾上腺素能的功用位点，肾激肽释放酶-激肽体系位点，α-内收蛋白的位点，脂蛋白代谢，激素受体或生长因子基因位点等，但依据单一基因所作的相关剖析成果并不彻底一致[12]。Halushka等在74个欧洲与非洲子孙中研讨了高血压侯选基因的SNPs，发现了874个侯选SNPs，这些SNPs在基因组中存在的区域较广，且在不同患者亚群中植家泊嬖诓钜臁?鉴于RAS体系在血压调理中的重要效果，以及ACE I/D基因多态性的研讨成果，咱们拟研讨高血压基因的多态性，经过对ACE中I/D及几种血管舒缩相关基因SNPs多态性的剖析，以定量不同基因在原发性高血压产生开展中的效果。血管严重素转化酶（ACE）基因为单复制基因，坐落染色体17q23，包括26个外显子和25个内含子，大约21kb。经过定量特征连锁剖析，证明血管严重素转化酶ACE基因位点与血压连锁[13]，在ACE位点第16个内含