原料药有机合成及其纯化.ppt

2021/2/7 * 水蒸气蒸馏是将水蒸气通入不溶或难溶于水但有一定挥发性的有机物质（近100℃时其蒸气压至少为1333.9Pa）中,使该有机物质在低于100℃的温度下,随着水蒸气一起蒸馏出来。 水蒸气蒸馏是用以分离和提纯有机化合物的重要方法之一,常用于下列各种情况: （1）混合物中含有大量的固体,通常的蒸馏、过滤、萃取等方法都不适用; （2）混合物中含有焦油状物质,采用通常的蒸馏、萃取等方法非常困难; （3）在常压下蒸馏会发生分解的高沸点有机物质。 2021/2/7 * 2.2 萃取 萃取是在互不相溶的两相之间分配系数的不同而使溶质得到纯化或浓缩的方法。 萃取有有机溶剂萃取、双水相萃取、液膜萃取、反胶团萃取、超临界流体萃取等方式,化学制药中用的较多的是有机溶剂萃取和超临界流体萃取。 萃取有物理萃取和化学萃取。物理萃取是溶质根据相似相溶的原理在两相间达到分配平衡而分离。化学萃取是利用萃取剂与溶质之间的化学反应而使溶质在两相间分配不同而分离。 2021/2/7 * 水相的pH对弱电解质分配系数具有显著影响。物理萃取中,弱酸性电解质的分配系数随pH值降低而增大;弱碱性电解质则相反。 温度是影响分配系数和萃取速率的重要因素。 无机盐的存在可降低溶质在水相中的溶解度,有利于溶质向有机相中分配。 乳化是水或有机溶剂以微小液滴形式分散于有机相或水相中的现象。乳化一般是因为存在具有表面活性剂性质的物质。在萃取中应避免乳化现象的产生。 2021/2/7 * 2.3 结晶/沉淀 ◆结晶是固体物质以晶体形态从蒸汽、溶液或熔融物中析出的过程。沉淀是溶质的溶解度降低生成固体凝聚物的过程。 ◆结晶分离目标产物和杂质是依靠物质溶解度的差别或者杂质量较少而溶解在溶剂中不析出。 ◆溶液结晶的方式有蒸发结晶、冷却结晶、盐析结晶、反应结晶、加压结晶、喷射结晶、冰析结晶等 ◆蒸发结晶是蒸去溶剂而使溶质过饱和而析出。 2021/2/7 * 冷却结晶是降低溶液温度使溶质溶解度降低而析出。 盐析结晶是往溶液中添加某种物质,它可较大程度地降低溶质在溶剂中的溶解度而导致结晶。包括加水、加溶解度小的溶剂、加盐等。 增大溶液过饱和度可提高成核速率和生长速率。过饱和度过大会造成:①成核速率过快,晶体微小,难以长大;②结晶生长速率过快,在晶体表面产生液泡,包裹杂质;③结晶壁容易产生晶垢。 冷却结晶时冷却速度不能太快,太快会生成大量微小晶体和包裹杂质等现象,影响产品质量。最终冷却温度不宜过低,否则杂质析出较多。影响产品质量。蒸发结晶时蒸发速度也不能过快。 2021/2/7 * 增大搅拌速度可提高结晶速度,但搅拌过快造成晶体的剪切破碎,影响晶体质量。 溶剂和pH值可影响产品的晶形,也会影响产品的收率和质量。 加晶种可改善晶体质量,高黏度物系由于不易产生晶核,一般需要加晶种。为产生需要的晶型,有时可以加晶种诱导结晶。晶种一般实在介稳区加入。 循环流速应在无洁净磨损破坏的范围内取较大的值,有分级功能时应保证分级功能的正常发挥。 2021/2/7 * 晶垢的产生严重影响结晶过程效率。结晶器器壁的不光滑易造成晶垢。结晶中应防止晶垢的产生或除去已产生的晶垢。 杂质浓度控制在一定范围内,一般对目标产物的结晶无明显影响。杂质偏高时,可能会影响目标产物的溶解度而影响结晶,有时可能导致目标产物很难析出。杂质吸附在目标产物表面可能改变晶体的外部形态。如果杂质进入晶体的晶格中,会影响目标产物的理化性质和生物活性。 2021/2/7 * 2.3 吸附 吸附是利用某些多孔固体有选择地吸附流体中的一个或几个组分,从而使混合物分离的方法。 物理吸附是吸附质和吸附剂以分子间作用力为主的吸附。化学吸附是吸附质和吸附剂以分子间的化学键为主的吸附。 吸附可用于脱色和痕量物质的吸附去除等。 常用的吸附剂有活性炭、硅胶、氧化铝、硅藻土、多孔树脂等。 2021/2/7 * 2.4 膜分离 膜分离是利用具有一定选择透过性的过滤物质进行物质的分离纯化。 膜分离法有微滤、超滤、反渗透、透析、电渗析、渗透汽化。 反渗透法适用于1nm以下的小分子的浓缩;超滤用于分离1~50nm的生物大分子;微滤适用于10nm~10μm的物质;渗透汽化用于有机溶剂和水的分离。 2021/2/7 * 普通的过滤也属于膜分离法的范畴,比如去处不溶物的压滤、得到产品湿品的甩滤等。 甩滤中的清洗是对产品质量的一个重要操作,清洗不彻底使得部分母液留在产品中而影响产品质量。 压滤过程中的压力不宜过高,否则会形成致密的杂质或物料层,使得压滤的透过通量减小。 2021/2/7 * 2.5 柱层析 柱层析是根据混合物中的溶质在固定相和流动相之间分配行为的差别引起随流动相移动速度的不同进行分离的方法。 柱层析可以从杂质较多的体系中得到很纯的目标产物,但成本很高。 202