结构生物学：第五讲-3-化学生物学.ppt

* * 简介 化学生物学的背景 化学生物学的作用与任务 核酸与小分子的相互作用 结语 化学生物学——核酸与小分子的相互作用 化学生物学产生的背景 化学生物学这门新的交叉前沿学科是近10年才初步建立起来的，它的产生得缘于化学的发展和成熟以及生物学研究的积累，特别是生命科学的兴起，也是几十年来化学与生物学和医学交叉结合的必然结果。 20世纪90年代以来，传统生物学研究手段和简单借鉴应用化学方法的研究策略已不能适应生命科学深入研究的需要，生物学和化学在更深层次上的交叉打破了传统学科间的界限并催化和衍生出新的分支学科或生长点。于是，利用化学的思路、研究方法和手段来研究生物学和医学问题的科学－化学生物学应运而生。 什么是化学生物学？ 化学生物学是20世纪90年代后期才发展起来的前沿科学。 (1)它以研究生命及其调控为目标，在分子水平上探索生命现象的本质和维护生命功能，即通过研究生物活性分子的结构、功能和作用，进而运用化学的理论、方法策略来解决和探索生命及生物医学问题。 (2)同时，借助生物学的原理、方法以及生物技术的新成果和新发现来解决化学问（难）题。 化学生物学与生理学、细胞学、遗传学、生物化学、分子生物学和生物医学等有着广泛的联系与交叉。 蛋白质组学与基因 组学 生物无机化学 组合化学 作用机制和模拟体系 分析技术 生物催化与生物 转化 新一代疗法 化学生物学研究 化学生物学的研究领域 生物有机化学 用化学的思路和策略从分子水平探索生命及生物医学问题 研究对象：生物活性物质，包括核酸、蛋白质和多糖等生物大分子，又涵盖天然和合成小分子。 基本任务：探讨生命过程中各种分子间的作用机制，从分子水平认识生命过程本质；创造对生理或病理过程有特异作用的活性物质，为解决生物、医学问题提供原理和方法。 细胞生物学 生物化学 分子生物学 化学生物学 化学生物学与相关学科的关系 研究重点: (1)生命体物质化学结构与功能及其构效关系(2)新陈代谢（3）储存和传递遗传信息 重点：用定点突变的方法改变生物分子如蛋白质和核酸的结构和功能，研究其相互关系，用以说明生命活动本质。 细胞组织结构与生理过程，如细胞物质代谢与能量代谢。 重点应用天然活性或人工设计合成分子直接改变和调控生物大分子的功能，调控生理和病变过程，以化学方法和手段为主，强调与生物学的交叉融合。 核酸的组成与一级结构 DNA RNA 核酸（DNA和RNA)是由大量基本结构单元－核甘酸缩合而成的线形多聚核甘酸；核甘酸可分解为核甘和磷酸，碱基和戊糖组成核甘。 核酸碱基顺序是其一级结构，指四种不同核甘酸单元按特定顺序组合成的线形生物聚合物，有一定的核甘酸顺序（碱基顺序）。生物界物种的多样性表现在DNA分子中四种核甘酸千变万化的不同排列组合之中。 核酸是生物的基本遗传物质，在蛋白质的生物合成,在个体的生长、生殖、遗传、变异和转化等一系列生命现象中起决定作用。 DNA的二级结构 中心法则：DNA是细胞遗传物质中一个特殊的生物大分子，它兼具贮存和遗传信息的双重功能。其二级结构使我们了解遗传信息如何保留，在细胞分裂过程中它是如何遗传的，以及怎样提供一个模板使蛋白质合成。 ——双螺旋结构与碱基配对 核酸与小分子间不可逆的相互作用(不可逆化学反应) 1）核酸的水解 核酸在一定酸碱条件下稳定，而在强酸或强碱条件下会与酸或碱发生化学反应。在非常极性条件下，如强酸、强碱或高温，核酸很易变性，可能的机理是磷酸酯键的水解，但N-糖甘键也很敏感。 DNA或RNA中的嘌呤糖苷在温和的酸性条件下水解 核酸与小分子间不可逆的相互作用 2）核苷的还原 3）核苷、核苷酸和核酸的氧化 Barton腺嘌呤核苷还原成为2’和3’脱氧腺嘌呤核苷的反应，嘌呤和嘧啶在该条件下都很稳定，不会影响其芳香环。 一般而言，核苷碱基能被一些强氧化剂破坏，如高锰酸钾、过氧化氢和有机过氧酸等氧化剂，胸腺嘧啶的5，6－双键被四氧化锇（OsO4）氧化。 高碘酸盐裂解3’－核苷酸的反应 核酸与小分子间不可逆的相互作用 4）亲电反应 顺铂（cisplatin,顺氯氨铂）抗癌的作用机制是使肿瘤细胞DNA复制和转录终止，阻碍癌细胞分裂。顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物进一步去质子化生成羟基络合离子。这些离子均活泼，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基N-7络合成一个封闭的螯合环，使核酸链发生烷基化，扰乱了肿瘤细胞DNA的正常双螺旋结构，使核酸正常