化疗相关性肝损伤诊治.ppt

停药指征 2009年美国FDA针对所有DILI提出的建议。即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物： (1)ALT或AST8×ULN； (2)ALT或AST5×ULN，持续2周以上； (3)ALT或AST3×ULN，并且TB或INR升高至1．5-2×ULN； (4)ALT或AST3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。 Hyman Zimmerman提出的Hy’S定律： ALT3×ULN，血清TB 2×ULN， 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。 再用药指征(无明显的肝脏基础疾病) 脉冲式给药 1.前次治疗出现ALT/AST、ALP≥3级、TB≥1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案； 2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案； 3.如果再次用药后出现ALT或AST3×ULN或如果符合Hy‘s定律者，均需永久停药。 再用药指征(无明显的肝脏基础疾病) 口服或持续给药 1.出现1-2级转氨酶升高（ 5×ULN），TB水平正常范围，可在减量使用的同时开始保肝治疗； 2.出现3-4级转氨酶升高（ 5×ULN），无论TB水平正常及否，即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至≤1级，TB水平正常，可减量后重新给药； 3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。 部分化疗药物肝损伤后剂量调整 药物 肝脏损伤 剂量调整 多西他赛 增加胆红素和转氨酶，降低药物清除率 胆红素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停药 厄洛替尼 升高转氨酶或者胆红素 转氨酶大于3倍或者胆红素17-120umol/L 减量50% 吉西他滨 升高转氨酶和胆红素 胆红素升高，减量20% 伊马替尼 无药代学改变 如果肝脏毒性进展，停止治疗 伊立替康 升高转氨酶，升高胆红素 胆红素1.5-3倍，减量40%，大于3倍，停药 索拉菲尼 不影响药物消除 胆红素1.5-3倍，减量50%，3-10倍，停止用药 长春瑞滨 升高胆红素，降低药物消除 胆红素2-3倍，减量50%，大于3倍减量75%，弥漫肝转移，减量50% Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90. 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断 2 引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整 1 3 药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤的防治 4 1.仔细询问基础肝病和药物过敏史； 2.选择性避免肝毒性化疗药物； 3.尽量避免合并使用其他CYP450抑制剂； 4.减少同时使用的药物的种类； 能够预防吗？如何预防？ 抗肿瘤治疗期间 化疗期间 密切监测肝功能变化 不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗 有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？ 有肝脏基础疾病患者，化疗后随访监测 化疗相关性肝损伤诊治 化疗相关性肝损伤诊治化疗相关性肝损伤诊治 内容提要 药物性肝损伤概况和诊断 2 引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整 1 3 药物性肝损伤的高危因素 药物性肝损伤的防治 4 drug-induced liver injury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡 药物性肝损伤 [1] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283. [2] Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143. [3] Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20. [4] Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243. 药物性肝损伤的流行病学 美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%～5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50% 我国 ：占住院肝病患者的 1%～5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2% 中国DILI数据-抗肿瘤