达托霉素药理毒理研究资料综述.doc

药理毒理研究资料综述 16.1引言⑴ 达托霉素（Daptomycin）是由Lilly公司最初研究，Cubist制药公司开发的环脂肽类抗 生素。2003年底，美国食甜药甜监督管理局（FDA）经过快速审理程序批准注射用达托霉 索（商品名CUBICIN）用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、化脓性念球菌、 无乳念球菌、停乳念球菌似马亚种和粪肠球菌（万古霉索敏感菌株）引起的复杂性皮肤及 皮肤组织感染（cSSSI）；随后也批准用于治疗金黄色葡萄球菌引起的菌血症（SAB）,包括 甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧四林性金黄色葡萄球菌（MRSA）弓|起的 右侧感染性心内膜炎（RTE）-注射用达托霉素除2003年在美国上市外，还分别于2006年 在奥地利、德国、荷兰、西班牙、英国和2007年在瑞士上市，我国于2009年进口 Cubist 公司的产品。因此根据《药品注册管理办法》的有关规定，本品属化学药品注册分类6类 仿制药。 16. 2药理研究综述 16. 2.1药效作用 16.2.1.1体外活性⑵⑶ 据最小抑菌浓度（MIC）对达托霉素的体外抗菌活性进行评价，主要对抑制90%菌株 生长的最小浓度（MICm）进行研究。达托霉素对金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）、化 脓性念球菌、无乳念球菌和停乳链球菌似马亚种的MIC每攵感性折点（抑制敏感菌生长的 MIC） WWg/mL,对万古霉索敏感的粪肠球菌的MIC敏感性折点W4l^/mL。 cSSSIs研究显示体外达托霉素具有抗革兰氏阳性球菌的活性。达托霉索对金葡菌（包 括耐苯卩坐西林和甲氧西林菌株）的MIG。为0.25?1. OMg/mL （10?888个分离株）。一项试 验用于研究达托霉素对金葡菌（对糖肽类屮间体敏感，GISA）的敏感性，结果显示MICyo 为4Ag/mL （19个分离株），血对耐万古霉素金葡菌临床分离株的MIC为1. OPg/mL （万古 霉素的 MIC32gg/mL）。 达托霉索对化脓性念球菌的MI5为0.06Pg/mL （50?484个分离株），对无乳念球菌 的MIG。为0.25?0. 5^g/mL （31?367个分离株）。虽然达托霉素对C族和G族B -溶血性 链球菌具有活性，MIG。为0.06?0. 12^g/mL （10?83个分离株），但其对停乳链球菌似马 亚种的活性数据则缺乏。 达托霉素对万古霉素敏感的粪肠球菌的MIG。为0. 5?2. O^g/mL( 10?2049个分离株)。 在用20个万古霉素敏感的粪肠球菌进行的体外活性研究屮，达托霉素与头抱曲松、头抱 毗月亏和亚胺培南合用后活性增加。 有几项研究对达托霉索和常用于治疗cSSSIs的其他抗生索的体外活性进行了比较。 达托霉素和奎奴普丁/达福普汀对耐苯呼西林性金葡菌的抗菌活性相当，MI5均为 0. 5mg/L,而利奈卩坐胺的MT5为2 mg/Lo达托霉素、奎奴普丁/达福普汀和利奈卩坐胺对屎 肠球菌的活性不受该菌对万古霉素耐药的影响，MT5分别为4、2和2 mg/Lo与奎奴普丁/ 达福普汀(MIC90 0. 5mg/L)或利奈卩坐胺(MIC90 2mg/L)相比,达托霉素(MIC90 0. 25mg/L) 对耐青霉素性肺炎链球菌具有更好的抗菌活性。达托霉素对临床上重要的革兰氏阳性病菌 的活性较高，包括对多种药物产生耐药的病菌。 16. 2.1.1体内活性⑵ 在屮性白细胞减少的人腿感染MSSA或MRSA菌的鼠科动物模型屮，腹膜内或皮下注射 达托霉索后细菌死亡数的最大值＞41ogl0 CFU/mL或CFU/g； 24h后治疗组(腹膜内给药) 和未治疗组的组织屮细菌水平分别为3. 971ogl0 CFU/g和8. 261ogl0 CFU/g0 在屮性白细胞减少的大腿感染粪肠球菌(万古霉素敏感)的鼠科动物模型屮，最大的 杀菌浓度为21ogl0 CFU/mLo 在感染金葡菌的大鼠模型屮，与对照组相比腹膜内注射达托霉素组的组织小菌落数降 低了 1. llloglO CFU/mL(p二0.001)。 16. 2. 2作用机制⑷ 达托霉素的作用机制与其他抗生素不同。其与细菌膜结合后引起膜电位的快速去极 化。膜电位的降低抑制了蛋白质、DNA和RNA的合成，这一行为导致细菌细胞的死亡。 16. 2. 3药代动力学⑷ 表1列出了健康青年每24h静脉注射4?12mg/kg达托霉索后其稳态药代动力学参数 的平均值(SD)。 每24h静脉注射4?12mg/kg达托霉素后其药代动力学一般呈线性关系且与时间无关。 第3天达到稳态谷浓度。每24h给药4、6、8、10和12mg/kg后其稳态谷浓度的平均值(SD) 分别为 5.9(1.6),6.7(1.6), 10.3(5. 5), 12.9(2.9)和 13.7(5. 2)gg/mL