以表皮生长因子受体为靶点的食管鳞癌分子靶向治疗的研究进展.doc

Vol. 6 , N o ? 2 0 ?综述? 以表皮生长因子受体为靶点的食管鳞癌分子靶向治疗的 研究进展 樊佳奇田锋 食管癌作为我国常见的恶性肿瘤之一,其发病率、死亡率分 [1 ] [2] 的高效低毒件药物是目前食管癌治疗的发展方向之一。随着硏 究的不断深入，分了靶向治疗因其不易耐药、不受肿瘤周围细胞 限制、靶点较明确且特异性强逐渐成为热点。目前对于食管癌 的分子靶向治疗的研究仍处于前芽阶段，主要集中在表皮生长 因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）上，并多敬于 食管腺癌。我国食管癌患者9 5%为食管鳞癌（squamous cell c a r唱 c i nomas of the esophagus . ESCC） , 以 EGF R 为匏点进行 E SC C 分子靶向治疗研究可为ESCC的治疗提供新的思路和希望。本 文就H前国内外针对EGFR为靶点的ESCC分子靶向治疗研究 进行综述。 一、EGFR的生物学特点、基因突变及扩增 （-）EGFR的生物学特点 EGFR属于ErbB受体家族，其基因位于第7号染色体p 1 3? p 1 2区，由2 8个外显子组成，编码的蛋白质是由118 6个 氨基酸 组成的受体酪氨般蛋白繃（receptor t y r p s i n e k i n a s e , RT K）,分 膜区、胞内区3个部分，其配体有：表皮生长因子（EGF）、转 化生 肝索结合EGF样生长因子（HB唱GF）、表皮调节素（EPR）。E G唱 F R与其配体结合后主要通过M A P K通路、P 1 3 K / KT 通路、 ⑴ 起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化，使EGFR表 达 象加。其具体机制尚不能明确，但己发现的特点有：（1 ）多 信号通路参与；（2 ） —条信号通路可以引导多种生物学反应； （3 ）有多种生物学和生物物理学信号参与调节EGFR激活后 的 反应；（4） EGFR的信号传导受时间和空间的影响。 （二）EGFR的基因突变及扩増 . EGFR基丙采变：H前已证实的EGFR基因突变大多数 在1 9和2 1外显子上，主要包括外显子1 9碱基缺失、外显 子2 0 的点突变或碱基插入突变及外显子2 1的点突变。突变的E G F R 基因虽然不影响蛋白质的稳定性，但其表现出的效应要较正常 EGFR高2倍，同时也会导致DNA复制、细胞分裂过度，进而 引 起细胞生长的失控和恶性化，有学者认为突变的EGFR具有 癌 塞因的特征。 . EGFR基因扩增:在对非小细胞肺癌的靶向治疗研 究显 示，治疗并非对突变患者都有效，EGFR基因扩增可能是一 个有 0 作者单位：1 0 0 0 5 0 首都医科大学附隔北京友谊医就胸外科 通讯作者：田锋.E m a i I : t ianfeng62@ y a h o o. c o m ? c n [10] 断的标准包括：（I ） 4 0 %的细胞基因拷贝数匕4； （ 2 ）出现密集 的EGFR基因束；（3） EGFR基因与所在染色体的比率￡ 2 或 ~1 0 %的可分析细胞屮基因拷贝数￡1 5。 综上可见，EGFR不仅对细胞增殖起关键作用，在艸瘤进展、 预后等方面也有一定的作用，具备成为肿瘤治疗靶点的条件。 日前，以EGFR为靶点治疗结直肠癌、头颈部癌等恶性肿瘤已日 趋成熟，相似的研处在E S C C的治疗屮亦在进彳丁并取得一定价侑的领训和领尸I刃辛 进展。 价值的f贝测和贝丿』人打。过去大部分研究多采用PCR的方 （密头熬管純:5ESCC 因此不断寻求新发展和成熟，该方法己成为检测EGFR基因扩增的金标准’判 关于非小细胞肺癌（NSCLC ）的临床研究表明，约1 0%? 0%的患者存在EGFR的基因突变，并与酪氨酸激悔抑制 剂 [11] 究提供了一个方向。 [1 2] 及2 1外显子8 5 8 -861密码子进行检测，结果未发现突变。S u ri唱 [13] [14] CC组织EGFR的第1 8-2 1外显子突变情况进行了检测发现 （EGFReilObtWESCCffiM 株细胞辎箴強畀岛发尹濟猥範哋獭I酬愉麟脚 箏跨 『时臓 7 1視一植钢拚丫愛（凌吳最嶄酹一项关于国内ESCC的研究发 7 1 9個尚码rG鑽仪?白E a卿h】i Pe外叭断的丢朱利向i侧2 ?C）器附熾桝“闌ESCC瘢M KESif 外 E A 显子的将容孕/Ke通路等实现信传导的级联放大效应（图1），从而引 目前关左ESCC、中EGFR的突变率中外观点存在分歧，不除现,EGFR的突变率为I 4 % 2 7 / 0 ）,其中】例I 8外显于 外与人种差别相关。中国ESCC患者EGFR突变率要高于已有 文献报道，因此，研究EGFR唱KI的靶向治疗在国内具有一定的