毒作用机制毒作用影响因素.ppt

* 氰离子能与人体中细胞色素酶内的三价铁离子（Fe 3+）牢牢地结合，从而使得它不再能变为二价铁离子（Fe 2+），从而导致细胞内一系列的生化反应不能继续进行，使细胞不能再利用血液中的氧气而迅速窒息。 * * 它所形成的脂质过氧化，能够损害生物膜，破坏细胞，阻碍正常的新城代谢，加速衰老，并能引起诸如癌症、白血病、高血压、心脏病、心肌梗死、糖尿病、肝炎、痛风、肾炎、白内障、老年痴呆症、帕金森氏症鞥多种疾病。 * * 但由于种种原因，机体自由基产生过多或清除过慢，造成自由基积累过多。 * * 不同化学物质对机体的毒性活性不同，相同化学物质对不同物种、品系、个体生物的毒性活性也不同，或者在不同条件、不同环境中化学物质的毒性活性也有差异。因此，研究化学物质的毒性作用影响因素对化学物质安全性评价、毒理学研究设计及其资料的评估都非常重要。 化学物质必须以具有生物活性的形式到达靶器官或靶细胞，具备有效作用剂量和浓度，具有足够的持续时间，才能引发毒性作用。因此，任何影响这些过程的因素都会影响化学物质的毒性作用。影响化学物质毒性作用的因素归纳为四个方面：毒物因素、机体因素、环境因素和毒物间的联合作用。 * * 化学物质的毒性活性与其化学结构和物理特性密切相关，也受化学毒物的剂型、不纯物含量等因素的影响。化学物质的毒性大小和作用特点与物质的化学结构、物理性质、剂量或浓度、环境条件以及个体敏感程度等一系列因素有关，而物质的理化性质是由化学结构决定的，所以化学结构是物质毒性的决定因素。 * * 构效关系——化学毒物结构与毒性效应的关系 定量构效关系，量子药理学 * 2021/3/26 * 自由基在生物体内的来源: 一是生物体正常生理过程产生的内源性自由基 由线粒体呼吸链电子泄露产生 由经过氧化酶系的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羟化产生 机体血红蛋白、肌红蛋白中还可通过非酶促反应产生自由基 二是外来化学物质在体内代谢而产生的 主要通过氧化还原反应产生 2021/3/26 * 自由基对生物大分子的损害: 脂质过氧化损害 蛋白质的氧化损害 核酸的氧化损伤 自由基形成 增加 机体抗氧化 功能下降 超过了 机体清除能力 自由基过多 自由基 过多 适量 机体损害作用 发挥重要生理功能 （如免疫和信号转导过程） 自由基可称“万恶之源,百病元凶” 2021/3/26 * 生物体在正常情况下,体内自由基产生与清除处于动态平衡中,因此不会对机体造成损伤。 适量的自由基在体内发挥着重要的生理功能，自由基是机体有效的防御系统，如免疫和信号转导的过程。 但过多的自由基通过攻击大分子物质及各种细胞,造成机体在分子水平、细胞水平及组织器官水平的各种损伤,加速机体的衰老进程并诱发各种疾病。 2021/3/26 * 防止自由基过量可多食用: 维生素C、E、B、胡萝卜素,以及各种蔬菜水果来等。 2021/3/26 * 与核酸共价结合:细胞毒性、致突变等作用,如亚硝基脲等的加合物。DNA加合物的形成是化学致癌过程中早期的一个关键步骤。 与蛋白质共价结合:与蛋白质的羧基、巯基、咪唑基等共价结合,造成组织细胞毒性、致癌作用、免疫反应等。 与脂质的共价结合:产生部位为磷脂酰丝氨酸、胆碱与乙醇胺，如氟烷可与细胞膜乙醇胺结合等。 化学毒物与细胞大分子之间通过共价链形成的稳定化合物,称为加合物。 自由基与细胞大分子的共价结合 2 2021/3/26 * 第二节 毒作用的分子机制 第三节 影响毒作用的因素 第一节 一般毒性作用机制 2021/3/26 * 影响毒作用的主要四类因素 毒物 因素 机体因素 环境因素 联合作用 外源化学物或其代谢产物必须以具有生物学活性的形式到达靶器官、靶细胞,达到有效的剂量、浓度,持续足够时间，并与靶分子相互作用，或改变其微环境，才能够造成毒性作用。 2021/3/26 * 1、毒物的化学结构 (决定因素) 2、理化性质 3、不纯物的含量 一、毒物因素 化学结构 化学性质 物理性质 生物学活性 毒 性 2021/3/26 * （1）同系物的碳原子数:碳原子数增加毒性增强 烷烃化合物的毒性:丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷 醇的毒性:乙醇＜丙醇＜丁醇＜戊醇 （2）分子饱和度：不饱和键增多,其毒性增加 乙烷＜乙烯＜乙炔 丙（丁）烯醛对结膜的刺激作用大于丙（丁）醛 （3）构型 对位＞邻位＞间位;对称＞非对称 直链化合物毒性大于异构体 成环化合物毒性大于不成环化合物 毒物的化学结构 2 2021/3/26 * （4）取代基的性质 烃基 苯环中的氢被甲基取代后毒性增加 苯甲苯二甲苯 卤素取代