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肿瘤遗传标记-DNA修复与肿瘤发病风险的研究 魏庆义, M.D., Ph.D. 流行病系美国休斯顿德州医学中心MD Anderson Cancer Center肿瘤死亡病因产前因素和生长因素 5%其他 7%免疫因素 5%Tobacco 30%遗传因素 5%成年人膳食和肥胖症 30% 酗酒 5%电离辐射 3%病毒感染 5% 缺乏运动 5%Harvard School of Public Health, 1998吸烟与肿瘤 基本数据: 百万 美国人口: 300.0 吸烟者: 46.5 每年癌症患者 1.3 每年肺癌患者 0.5 每年头颈部癌患者 0.04 遗传因素一定在起作用!ACS, 2009吸烟在不同人群中有不同危害中国美国Peto J, Nature, 2001Transcription Dependent Apoptosis DNADAMAGEAltered ExpressionBAX, Fas, Bcl2PIG3 ApoptosisCell CycleArrestCancerIncreased Expression p21WAF1, MDM2, cyclin G, and GADD45DNA RepairBinding to Transcription Replication-Repair FactorsTFIIH (XPB, XPD) and p62 binds to p53PCNA (p21WAF1 and GADD45)Transcription IndependentApoptosisDNA损伤-修复与肿瘤发生的机制 p53 ProteinAccumulation Modified from Harris, 1994DNA 修复基因和肿瘤发生 基因 肿瘤 XP(A)皮肤癌 XP(B)皮肤癌 XP(C)皮肤癌 XP(D)皮肤癌 XP(E-G)皮肤癌 hMLH1结肠癌 hPSM1/2结肠癌 hMSH2结肠癌 hMSH3结肠癌 hMSH6结肠癌 pRB视网膜母细胞瘤 P53, hCHK2 Li-Fraumeni综合症 P16黑色素瘤 ATM乳腺癌 BRCA1/2乳腺癌 …正常修复功能修复功能缺陷 重组(HR)和 非重组修复 (NHEJ)DNA断裂DNA加成物多碱基剪切修复(NER)多碱基剪切修复(BER) 铰链物氧化损伤NER, HR NHEJ的综合修复 DNA修复的特定通路人类 DNA修复通路 修复类型 基因种类 损伤种类 单碱基剪切修复 DNA ligase (LIG3),单碱基损伤 DNA glycosylase (MBD4, MPG, MYH, NTH1, OGG1, SMUG1, TDG, UNG), APE1, APE2, XRCC1, ADPRT, ADPRTL2, ADPRTL3 ... 多碱基剪切修复 XPA, XPC, XPE, XPF/ERCC4, 多碱基损伤 XPG/ERCC5, ERCC1, LIG1,(紫外线、吸烟) CSB/ERCC6,CSA/CKN1, XAB2, TFIIH (XPB/ERCC3 XPD/ERCC2, GTF2H1, GTF2H2\1, GTF2H3, GTF2H4, CDK7, CCNH, MNAT), DDB1, DDB2, MMS19, CENN2, AD23A, RAD23B, RPA1, RPA2, RPA3 ... 碱基错配修复 MSH2, MHS3, MSH6, MSH4,碱基错配 MSH5, MLH1, MLH3, PMS1, PMS2, PMS2L3, PMS2L4 ...重组修复 RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C,DNA双链断裂 RAD51D, RAD54L, RAD54B,V(D)J重组 RAD52, DMC1, MRE11A, NBS1, ERCC1, XPF/ERCC4, XRCC2 XRCC3, XRCC4, XRCC5, XRCC6 XRCC7, XRCC8, BRCA1, BRCA2 ...Wood et al, Science, 2001XP病人和正常人中皮肤癌发生的年龄分布Skin cancers in XP populationSkin cancers in normal populationXP = xeroderma pigmentosumKraemer, PNAS, 1997头颈部肿瘤病例-对照研究中部分变量的频数分布2000-2006 变量 病例 对照 OR (95% CI)P value No. (%) No. (%)总数
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